Endofenotipos en el trastorno límite de la personalidad.
Enfoque en la neurobiología del apego
Dr. Diego
Dr. Diego Cohen opioides antagonizaría dicho efecto. Si bien los datos son todavía escasos acerca de la administración de esta droga en TLP y se requiere un manejo prudente por la posibilidad de adicción, se trata de un aporte promisorio para tratar un amplio rango de síntomas primarios y secundarios presentes en la población de pacientes TLP (33). Modelo de disfunción serotonergica en el TLP. Polimorfismo del transportador de serotonina. Endofenotipo de hipersensibilidad interpersonal Existe una variante más de apego patológico investigada por Gunderson et al. (13) que denominaron “apego de tipo hostil”, esta forma de relación se caracteriza por un estado de desesperanza e impotencia (helplessness) y figuras parentales representadas como poco confiables, hostiles y/o carentes de atributos de roles parentales. Se considera actualmente que junto con la base ambiental para este tipo de apego, existe una relación con disfunción de la neurotransmisión serotonérgica. El candidato más estudiado en psiquiatría para este rol es de acuerdo a Caspi (34), el gen que codifica para el transportador de serotonina. Se investigo la presencia de un polimorfismo en la región promotora para la síntesis del receptor que se denomina por sus siglas en ingles 5-HTTLPR (serotonin transporter linked plymophic region). Aquellos individuos portadores de una o dos versiones cortas del alelo (S) para la síntesis del transportador, presentan menor actividad de los sitios presinapticos de recaptación de serotonina (5HT). Clínicamente se reportó que individuos portadores de la versión S, presentan mayor grado de neuroticismo (un rasgo de personalidad que puede indicar predisposición a la depresión). En 2002, se informó que los portadores del alelo S tenían mayor grado de actividad en la AG y finalmente en 2003, se comprobó que los portadores exhibían síntomas depresivos, intentos de suicidio luego de experimentar situaciones de estrés y maltrato infantil (35, 36). La investigación de esta interacción gen-ambiente (GxE) atrajo la atención en círculos no científicos, debido a que se creyó encontrar un test diagnóstico fiable para determinar quienes serían vulnerables a la depresión, estudiando el genoma obtenido de muestras a partir de un kit enviado a los domicilios. Las correlaciones mencionadas más arriba, resultan ampliamente aplicables a las manifestaciones clínicas del TLP, mediante una serie de interacciones GxE, la recaptación ineficiente de 5-HT transforma al sistema en disfuncional y si se expresa tempranamente alteraría el desarrollo neuronal, creando predisposición a una deficiente respuesta al estrés y por lo tanto depresión en la edad adulta (37). En primer lugar, las disposiciones de estrés en el TLP pueden surgir a partir de situaciones de maltrato infantil, incluido el abuso sexual las cuales confluyen en la generación de estados de estrés crónico. En segundo lugar como mencionan Caspi et al., el polimorfismo 5HTTLPR, es el sustrato genético para el rasgo de personalidad ya mencionado de neuroticismo, que incluye la serie de afectos denominados negativos, estos afectos predicen riesgo a desarrollar trastornos de la personalidad. Este rasgo puede ser investigado mediante un cuestionario (Inventario de la personalidad NEO) que comprende los afectos negativos de ansiedad, depresión, hostilidad, impulsividad y vulnerabilidad (38). En tercer lugar, Gross et al. (39), señalan que aquellos pacientes en los cuales se verifica la presencia del alelo S muestran menor grado de agradabilidad, uno de los componentes junto con el neuroticismo del modelo factorial para diagnóstico de los trastornos de la personalidad. El factor agradabilidad comprende rasgos tales como: ser digno de confianza, franqueza, altruismo, conformidad, modestia y “carácter suave”. En lo que respecta a la investigación en un sentido más estricto para el TLP, un grupo de investigadores hallo en 89 pacientes con diagnostico de TLP respecto de grupo control, diversos polimorfismo en el gen regulador de las síntesis del transportador de 5-HT (40). Confirmaron el polimorfismo 5HTTLPR junto con un número FIGURA 2 Modificado de Stahl SM. Sthal´s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. New York, Cambridge University. Press, 2008. FIGURA 3 Modificado de Stahl SM. Sthal´s Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. New York, Cambridge University. Press, 2008. 14 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 10:64, Octubre2010 variable de repeticiones en el tándem en el intrón 2 y una variante individual de nucleótido (A/G adenina, guanina) dentro del link de la región polimorfica. Esto hallazgos apuntan básicamente a determinar una serie de dificultades en la regulación génica en la síntesis del transportador. Como se describe más adelante el resultado de estas modificaciones, queda plasmado en alteraciones del desarrollo cerebral si la falla se expresa tempranamente y en circuitos de procesamiento emocional hiperactivos a nivel de la AG como se encontró en población de pacientes TLP mediante estudios de imaginología (41, 42, 43, 44) (Figura 2 y Figura 3). Trastorno límite de la personalidad, procesamiento emocional y neurotransmisión serotonérgica La alteración de la síntesis del transportador que confiere menor eficacia a uno de los mecanismos más importantes para la terminación del efecto de 5-HT, parece iniciar una cascada que concluye en una suerte de vía final común: 1) hiperactividad de circuitos amigdalinos y sus conexiones; 2) procesamiento deficiente del estrés y 3) tendencia a la depresión. La base molecular para sostener estas hipótesis, pueden ser sintetizadas en los siguientes puntos (34, 36, 37, 39, 45): 1) Debido al evento inicial, los portadores del alelo S, tendrían un estado de hiperactivación de receptores presinápticos 5HT1a y 5HT1b en neuronas serotonérgicas al mismo tiempo que en receptores postsinápticos de las neuronas blanco receptores 5HT1a, 5-HT2a, 5-HT2c y 5-HT3 en la AG. Si bien los efectos iniciales deben diferenciarse de las adaptaciones más tardías compensatorias de la alteración homeostática de la alteración en la recaptación lo cual se traduce en efectos finales complejos no del todo conocidos. 2) De particular relevancia resultan los cambios inducidos en la AG, los ratones con knock out (KO) génico para el receptor 5 HTT (asociado al alelo S) exhiben en gran reducción del número de receptores 5-HT1a con una correspondiente regulación ascendente del receptor 5-HT2c a nivel amigdalino. Debido a que el receptor 5-HT1a ejercen una acción inhibitoria sobre el 5-HT2c que de por si tiene efecto excitatorio, estos cambios pueden modificar el balance activación/inhibición en la AG hacia un estado de hiperexcitabilidad. 3) Los ratones con KO de receptor 5-HT, exhiben también una reducción marcada de autoreceptores en las células del rafe, lo cual reduce la capacidad de estas neuronas para autorregularse, por consiguiente la pérdida del tono inhibitorio del firing puede adicionalmente convertirse en una variable más para conducir al sistema hacia un punto de mayor excitabilidad. 4) La mutación del receptor 5-HT1a en ratas conduce a incremento de las conductas de ansiedad. Esta alteración puede ser “rescatada” por expresión del receptor en el cerebro anterior bajo el control de una proteina kinasa calmodulina calcio dependiente (CaMKIIa). Esta estrategia fue utilizada para demostrar que mientras la represión del receptor resulta inefectiva en el adulto, la represión antes de la cuarta semana de vida, si resulta útil suficiente para producir ratones adultos que muestran aumento de las conductas de ansiedad. Estos hecho conducen a considerar que la actividad 5 HT, en especial a nivel del receptor 5-HT1a resulta esencial para controlar las conductas de ansiedad a lo largo del desarrollo, el período entre la tercera y cuarta semana de vida posnatal resulta importante para el incremento de la sinaptogenésis y crecimiento dendrítico en el cerebro anterior. Al mismo tiempo, se considera que en la región CA1 del hipocampo, el estado de excitabilidad y la división dendrítica pueden ser mayores en roedores que presentan déficit de receptor 5-HT1a. Esta región se ha determinado como importante para la regulación de las conductas innatas de ansiedad. En síntesis: la hipótesis de trabajo sugiere que en aquellos portadores del alelo S, se produce un estado de hiperexcitación neuronal que se traduce en un desbalance homeostático a partir de cambios durante el desarrollo de circuitos que intervienen en la regulación del estrés, las conductas de ansiedad y depresión. Dicho estado de hiperexcitación tiene como base neurofisiológica la disminución de la retroalimentación negativa de los eferentes de la región pre y posgenual de la CCA hacia el núcleo basolateral y central de la AG, lo cual conduce hacia un estado de sobre activación de los efectores que median las respuestas endocrinas, simpáticas y conductuales del estrés y la depresión. Conclusiones En un trastorno complejo y de difícil tratamiento como el TLP puede observarse como la investigación neurocientífica ha enriquecido el campo de estudio complementando algunos aportes de las teorías psicodinámicas, las cuales con justa causa se “apropiaron” de la investigación y tratamiento de estos pacientes. El modelo novedoso de las alteraciones en la neurotransmisión opioide, puede correlacionarse con el origen de los vínculos tempranos de naturaleza traumática en el futuro paciente TLP, al mismo tiempo abre una ventana terapéutica mediante la investigación del uso de agonistas parciales para tratar junto con la psicoterapia varias dimensiones conductuales las cuales se presentan como rasgos de carácter. La investigación genética tanto de la transmisión opioide como de la 5-HT pone en pié de igualdad al TLP con los estudios más modernos de los trastornos afectivos y de los trastornos de ansiedad al mismo tiempo que permite ingresar a los trastornos de personalidad en general a la era del genoma. Si quisiéramos tener la virtud, al mismo tiempo que la limitación de la simplicidad, podríamos concluir que el niño “preborderline” sufre de una predisposición genética de hipersensibilidad a las relaciones interpersonales, que interactúa con experiencias adversas tempranas con los progenitores y estresores ambientales posteriores, de lo que resulta estrategias de relaciones psicosociales en la vida adulta desorganizadas o controladoras. Esto se basa en la existencia de evidencia acerca de al base genética del rasgo hipersensibilidad a las relaciones interpersonales en TLP y correspondientes áreas cerebrales tales como amígdala, CCA, eje HPA y la conexión con áreas mesolímbicas correspondientes a las conductas de apego. EDITORIAL SCIENS // 15
