Papel de los estrogenos en el Sistema Nervioso Central
y su implicancia en los trastornos psiquiátricos. Primera parte
Psicofarmacología
Psicofarmacología 10:64, Octubre2010 neurotransmisor ubicuo presente en los ganglios simpáticos y parasimpáticos del Sistema Nervioso Autónomo y en el Sistema Nervioso Central, donde integra el complejo nuclear de la base del encéfalo anterior y los núcleos colinérgicos del tegmento del tronco encefálico. Además, se encuentra en algunas vías del dolor y quimiosensitivas. Es sintetizada en las terminaciones nerviosas a partir de la acetil-coenzima A (acetil-CoA) y la colina, en una reacción catalizada por la enzima colina-acetiltransferasa (CAT). A diferencia de los restantes neurotransmisores de estructura molecular pequeña, las acciones post-sinápticas de la acetilcolina no concluyen por recaptación sino por hidrólisis a cargo de la acetilcolinesterasa (AChE), una enzima concentrada en la hendidura sináptica. La AChE, posee una actividad catalítica muy alta (5.000 moléculas de acetilcolina por molécula de AChE por segundo) e hidroliza la acetilcolina en acetato y colina. Las terminaciones nerviosas colinérgicas poseen un transportador sodio-dependiente de alta afinidad que captura la colina procedente de la hidrólisis de la acetilcolina. En el Sistema Nervioso Central, las neuronas colinérgicas del septum medial y de los núcleos basales magnocelulares son una fuente importante de inervación colinérgica hacia el hipocampo y la corteza cerebral (Mesulam, 1996). Estas neuronas desempeñan un papel preponderante en el desarrollo y la implementación de ciertas habilidades cognitivas, en especial vinculadas con el aprendizaje, la atención y ciertas formas de memoria (Baxter y Chiba, 1999; Everitt y Robbins, 1997). Cuando se lesionan parcialmente estas vías, se registran con carácter experimental alteraciones de la memoria espacial y trastornos de la memoria social (Berger-Sweeney y col., 2000; Vale-Martínez y col., 2002). Los animales dejan de exhibir preferencia por determinados alimentos y no reconocen por el olfato a su descendencia (Ferreira y col., 2001). Estudios realizados por Marriot y Korol (2003) permitieron demostrar que el estradiol incrementa la síntesis y la liberación de acetilcolina en las terminaciones colinérgicas del hipocampo y que este fenómeno transcurre cuando los animales son sometidos a tareas de aprendizaje sin que sobrevenga un cambio del tono colinérgico basal. Por otro lado, se sabe que el estradiol activa las sinapsis dendríticas en la capa CA1 del hipocampo, túnica que tradicionalmente disminuye su tamaño y actividad en los animales seniles. Las células CA1 reciben fibras glutamatértgicas excitatorias aferentes provenientes de las neuronas piramidales de la capa CA3 en el mismo hipocampo, estableciendo contactos sinápticos con espinas dendríticas en la parte apical, llamada colateral de Shaffer. Esta red desempeña un importante papel en la plasticidad sináptica y resulta fundamental para la consolidación de la memoria (Lynch, 2004). Los estrógenos aumentan la excitabilidad de las neuronas de la capa CA1 (Rudick y Woolley, 2001; Wong y Moss, 1992). Por ese mecanismo incrementan el fenómeno de potenciación de largo plazo (LTP) y disminuyen la depresión de largo plazo (LTD) en la colateral de Shaffer y de su sinapsis con las células CA1 (Good Day y Muir, 1999). Woolley (2000) evidenció que la administración durante dos días sucesivos de estrógenos a ratas jóvenes incrementa el número de espinas dendríticas en la región apical de las neuronas piramidales. Este fenómeno aumenta los contactos sinápticos y el nivel de comunicación entre la túnica CA1 y otros aferentes excitatorios (Woolley, 2000). También se ha demostrado que los estrógenos elevan la expresión de receptores glutamatérgicos NMDA en las neuronas piramidales del hipocampo Ambos tipos de receptores estrogénicos (alfa y beta) aparecen expresados en neuronas hipocampales (McEwen, 2002). Los receptores estrogénicos tipo alfa han sido descriptos en interneuronas que exhiben receptores GABA en el hipocampo ventral (Hart y col., 2001). Los receptores estrogénicos tipo beta ligados a ARNm se han detectado en neuronas piramidales del asta de Ammon (Shughrue y col., 1997). También se ha podido registrar que los estrógenos estimulan la fosforilación del CREB, efecto dependiente de la vía de activación de la MAPK y las CaMK (Carlson y col., 2002). Estos hallazgos, que vinculan claramente las hormonas sexuales femeninas con la actividad colinérgica en el hipocampo, constituyen el sustrato experimental que, como veremos más adelante, explica y justifica la terapia hormonal de reemplazo como tratamiento coadyuvante del déficit cognitivo en la mujer posmenopáusica. Estrógenos y noradrenalina Todas las catecolaminas derivan de un precursor común que es el aminoácido tirosina. La síntesis de la noradrenalina requiere dopamina-beta-hidroxilasa, una enzima que cataliza su formación a partir de la dopamina. Las neuronas que sintetizan y segregan noradrenalina están restringidas en gran medida al locus coeruleus, un núcleo del tronco encefálico que se proyecta difusamente en el mesencéfalo y el telencéfalo. Interviene en la regulación del sueño, la vigilia y el apetito. Por sus conexiones e influencias sobre ciertas vías serotonérgicas, la noradrenalina también controla el estado de ánimo. Los estrógenos influyen sobre el sistema noradrenérgico tanto en los animales como en el hombre. La ovariectomía induce en las ratas un estado de down regulation de los receptores noradrenérgicos presentes en el hipotálamo, el cuerpo calloso y la pituitaria anterior. La exposición prolongada al tratamiento estrogénico es acompañada de una down regulación noradrenérgica (Petrovic y col., 1983), similar a la inducida por el empleo prolongado de fármacos antidepresivos del grupo tricíclico. Se ha visto, además, que el uso prolongado de estrógenos induce una reducción de la inhibición presináptica de los autorreceptores alfa-2 adrenérgicos con aumento de liberación postsináptica de noradrenalina (Etgen y Karkanias, 1994). Existe un trastorno psiquiátrico que liga claramente la caída de los niveles estrogénicos con un estado de up regulation en la vía noradrenérgica y es la depresión posparto. Este cuadro se registra aproximadamente en el 10 % de las mujeres que llevan a término su embarazo. Sobreviene como consecuencia de una caída muy significativa y simultánea de los niveles sanguíneos de estrógenos y progesterona. En apariencia no es la intensidad de la caída sino su velocidad la que condiciona la rápida aparición de un síndrome depresivo grave, que requiere una vulnerabilidad previa y suele acompañarse a menudo de ideación suicida. Cuando se restauran los niveles hormonales, en especial la tasa de estradiol plasmático, el cuadro depresivo empieza a retroceder desde el comienzo de la primera semana y revierte totalmente antes de la octava semana. EDITORIAL SCIENS // 29
Dr. Guillermo Delmonte Estrógenos y serotonina La primera evidencia que relacionó estrógenos y receptores estrogénicos con el sistema serotoninérgico surgió de experiencias realizadas en primates en los que fue posible demostrar que el 17-beta-estradiol regula la actividad enzimática de la triptofanohidroxilasa (TPH). Esta enzima cataliza la conversión del aminoácido triptofano en 5-hidroxitriptamina (serotonina). En los primates ovariectomizados, a los que se suministró estrógenos, se registró un incremento de hasta nueve veces en la concentración de TPH-mRNA con relación a los animales testigo no tratados. Es notable que, cuando a esos animales se les agregó progesterona, el incremento enzimático se acentuó cinco veces más respecto del grupo control (Bethea y col., 2000). Desde entonces, numerosas experiencias ratificaron que los estrógenos constituyen un considerable estímulo para la síntesis de serotonina. Como es sabido, la recaptura presináptica de serotonina se facilita cuando el neurotransmisor se liga con su proteína transportadora (SERT). La tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computada por emisión de fotones únicos (SPECT) evidenciaron que, en los animales ovariectomizados tratados con 17-beta-estradiol, se incrementa la recaptura de serotonina en la corteza frontal y el hipotálamo, que son precisamente dos áreas del Sistema Nervioso Central particularmente ricas en receptores estrogénicos (Staley y col., 1998). Estudios realizados con paroxetina (un inhibidor selectivo de recaptura de serotonina) documentaron que la adición de estrógenos multiplica los sitios de unión del SERT con el neurotransmisor. Este comportamiento resultó estadísticamente significativo en el septum lateral, la amígdala basolateral, el núcleo ventromedial y el núcleo ventral del hipotálamo. En la sustancia gris periacueductal, en cambio, la densidad disminuyó. Estos hallazgos sugieren que la estrogenoterapia no sólo aumenta el transporte de serotonina sino que, además, lo reorienta y propicia su canalización hacia determinadas vías asociadas con la fisiopatología de la depresión (Mc Queen, Wilson, y Fink, 1997). Cuando estas comprobaciones fueron vinculadas con estudios clínicos en los que se suministró estrógenos (terapia hormonal de reemplazo) a mujeres afectadas por menopausia posquirúrgica, se advirtió que el aumento de los sitios de ligazón del SERT se correlaciona con una mejoría en el score registrado en el status depresivo de las pacientes. El 17-beta-estradiol modifica la densidad del receptor para la serotonina, el que a su vez también se altera en presencia o ausencia de progesterona. Se ha visto en ratas que naturalmente el autorreceptor 5HT1A disminuye su densidad durante el estro y el proestro con niveles sanguíneos elevados de estrógenos, y aumenta su densidad durante la fase de diestro cuando las tasas de estrógeno descienden (Biegnon y col., 1990). La administración aguda de estradiol a ratas ovariectomizadas conduce a la desregulación de los receptores 5HT1A. En diversos primates los tratamientos con estrógeno y estrógeno + progesterona reducen la concentración de sitios de ligazón asociados al receptor 5HT1A presentes en el rafe dorsal, respecto de los animales testigo (Osterlund y Hurd, 2001). Dos estudios recientes realizados en humanos demostraron que el estradiol eleva las tasas de receptor 5HT2A en mujeres posmenopáusicas. Cinco mujeres posmenopáusicas sanas suspendieron su terapia hormonal de reemplazo durante por lo menos un trimestre para registrar un PET basal y luego recibieron estradiol transdérmico (1 mg/día) durante 8 a 14 semanas y a continuación ese estradiol + progesterona micronizada (100 mg/dos veces por día) por 2 a 6 semanas adicionales. El tratamiento inicial con estradiol elevó significativamente la ligazón al receptor a nivel del girus frontal, la corteza prefrontal, el lóbulo parietal inferior y la corteza temporopolar. El tratamiento ulterior con progesterona asociada lo elevó aún más en ciertas zonas, como la corteza órbitofrontal, el giro frontal superior, el giro parahipocámpico y el lóbulo parietal superior (Moses-Kolko y col., 2003). En otro estudio, la actividad del estrógeno sobre el receptor 5HT2A fue correlacionada con el estado de ánimo en mujeres posmenopáusicas. Un total de 10 mujeres posmenopáusicas sin historia de trastornos psiquiátricos y libres de terapia hormonal de reemplazo, por lo menos durante los dos meses previos, recibieron 17-beta-estradiol transdérmico (0,075-0,15 mg/día) durante un mínimo de 10 semanas. Todas realizaron PET antes y después del tratamiento y todas las imágenes exhibieron una correlación con mejorías de la memoria verbal, la fluencia verbal y los índices de las escalas Beck y POMS para depresión (Kuyaga y col., 2003). Los datos expuestos justifican la investigación de la actividad terapéutica de los estrógenos en un grupo mucho más amplio de pacientes deprimidas. Estrógenos y sistema glutamatérgico Los aminoácidos fueron clasificados en excitatorios e inhibitorios. Son excitatorios el ácido homocisteico, el ácido aspártico y el ácido glutámico. Actúan como inhibitorios el ácido gammaamino-butírico (GABA), la taurina, la glicina y la alanina. Los primeros actúan sobre receptores llamados glutamatérgicos asociados con canales iónicos, abren canales de membrana regulados por el catión sodio, inducen despolarización possináptica y aumentan la actividad neuronal. Todas las regiones de la neocortesa se proyectan sobre diferentes sectores del estriado mediante vías glutamatérgicas. Al hipocampo llegan vías glutamatérgicas, como la vía perforante. En el cerebelo, las aferencias excitatorias que llegan por las fibras musgosas y las fibras trepadoras están mediadas por glutamato. La transmisión en las vías auditivas, gustativas, olfatorias y somatoestésicas depende de receptores glutamatérgicos. Cabe aceptar, pues, que el sistema glutamatérgico sea sin duda uno de los más extendidos y ubicuos. Las fuentes principales de glutamato y aspartato son el ciclo de Krebs y sus intermediarios alfa-oxoglutarato y oxalacetato. A través de las transaminasas, el alfa-oxoglutarato se convierte en glutamato y el oxalacetato en aspartato. Tanto el ácido aspártico como el glutámico son aminoácidos no esenciales que no atraviesan la barrera hémato-encefálica y son sintetizados en el Sistema Nervioso Central a partir de la glucosa y precursores como la glutamina. En reposo, la concentración de glutamato en el espacio extracelular es de un micromol; en el citoplasma presináptico es de diez micromoles y en las vesículas sinápticas de cien micromoles. El gradiente entre el compartimiento extracelular y el citoplasma presináptico está sostenido por una bomba sodio-dependiente. A su vez, el gradiente entre las vesículas sinápticas y el citoplasma neuronal depende de una bomba ATPasa. La glutamina se transforma en glutamato por acción de la gluta- 30 // EDITORIAL SCIENS
