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65 - G Delmonte - Noviembre 2010

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Papel de los estrógenos en el Sistema Nervioso Central y su implicancia en los trastornos psiquiátricos. Segunda parte

Psicofarmacología

Psicofarmacología 10:65, Noviembre 2010 cuado monitoreo de los niveles plasmáticos del fármaco, de la función hepática y un registro periódico del hemograma a la madre y el niño. La psicosis puerperal se da en el 0,1 % de los casos y requiere internación. Sobreviene abruptamente en los primeros días posteriores al parto. Cursa con inquietud marcada, insomnio, irritabilidad, conductas agresivas, ideas delirantes y alucinaciones. El tratamiento debe ser agresivo para evitar la instalación de secuelas imborrables en el vínculo madre-hijo. Estrógenos, depresión y sistema inmune Se estima que entre el 2 y el 3 % de la población mundial femenina ha estado alguna vez afectada u hospitalizada por depresión. Las emociones y las alteraciones neurobiológicas asociadas con este trastorno comprometen el sistema inmunoendócrino. Esta vinculación entre cerebro, conducta y sistema inmune es significativa en ambos sexos, pero lo es más en la mujer a causa de la estrecha influencia del status hormonal en el mantenimiento del estado de ánimo. En pacientes deprimidas hospitalizadas se observó que aquellas afectadas por mayor distrés exhiben linfocitos con una menor respuesta al test de reparación del ADN (Irwin y col., 1987). Las células inmunitarias poseen receptores y producen neurotransmisores y hormonas, sustancias que se encuentran alteradas en las pacientes deprimidas. Entre esas sustancias están las derivadas del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, incluyendo el ACTH, la beta-endorfina, el cortisol y derivados del SNC como las catecolaminas. Las células que conforman el sistema inmune expuestas a estas sustancias alteradas modifican su función. Así los corticoides suprimen la proliferación celular por bloqueo de la interleukina II, disminuyen el número de linfocitos circulantes y su actividad funcional y reducen la actividad de las células NK. Las pacientes con trastorno depresivo mayor tienen alterados sus neurotransmisores, como lo reflejan los metabolitos de la serotonina, la noradrenalina y la dopamina en la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo. Cuando se evalúa la respuesta proliferativa de los linfocitos ante la estimulación con mitógenos en posmenopáusicas afectadas por depresión, el número total de linfocitos no está modificado pero la respuesta es constantemente pobre. Cuando esas pacientes son sometidas a terapia hormonal de reemplazo utilizando un esquema mixto con estradiol y progesterona micronizada, el trastorno se revierte y desaparece durante todo el tiempo que se prolonga la hormonoterapia (Sternberg y col., 1992). Diversos autores han señalado una mayor incidencia de patologías ligadas al déficit inmunoendócrino en posmenopáusicas comprometidas por diferentes grados de depresión. Así, se ha visto que este modelo de pacientes desarrolla con inusitada frecuencia trastornos como poliartritis crónica progresiva, síndrome de fatiga crónica e hipotiroidismo. Una evaluación realizada en 20 mujeres posmenopáusicas exentas de tratamiento hormonal y afectadas por la dupla depresión + fatiga crónica, demostró que la sola administración de moduladores estrogénicos selectivos (N.G. raloxifeno) mejora de modo significativo el resultado de la tabla de Beck para depresión y atenúa la intensidad del síndrome clínico de fatiga. En ese grupo de pacientes, el tratamiento hormonal regularizó la respuesta de los linfocitos al tratamiento con mitógenos y antígenos, su reactividad alogénica y autóloga, el índice de citotoxicidad de las células T y la actividad de las células NK. Existe todavía una patología muy frecuente y conflictiva para la mujer en la que confluyen de manera significativa la depresión y el déficit inmunoendócrino. Se trata del cáncer mamario que, con inusitada asiduidad, va precedido y acompañado de intensos estados de depresión mayor asociados con disminución del número de células T supresoras y respuestas disminuidas a los mitógenos. Estrógenos y trastorno de pánico El trastorno de pánico es una patología psiquiátrica de observación frecuente (prevalencia de 2 a 4 % de la población general) que se expresa por ataques agudos durante los cuales los pacientes afectados comienzan a padecer ansiedad anticipatoria, conductas evitativas y agorafobia. El trastorno predomina en la mujer (3/ 1) y, en especial, en la mujer premenopáusica en relación al resto de la población. Está bien establecido que las pacientes que sufren disforia premenstrual, en las cuales los niveles de estrógenos, progesterona y sus metabolitos (por ejemplo, la alopregnanolona) se encuentran en valores subnormales, responden de modo positivo a las pruebas panicogénicas (infusión de lactato de sodio o CCK). Es sabido que la alopregnanolona es un modulador alostérico positivo del receptor GABA-a y que al igual que los barbitúricos incrementa la conductancia cloro dependiente del GABA, con prolongación del tiempo de apertura del canal de receptor. Este efecto de los esteroides sobre el sitio alostérico del receptor GABA-a es inmediato. Esto lo diferencia de los efectos genómicos de los esteroides que tienen lugar lentamente y no están vinculados con los receptores iónicos. Se postula que la fluctuación de los niveles de neuroesteroides durante el ciclo menstrual constituye un importante factor de regulación de la excitabilidad neuronal en la columna dorsal de la sustancia gris periacueductal. Recientemente se ha comenzado a correlacionar la colecistoquinina (CCK) con los ataques de pánico. Este neuropéptido se encuentra en elevadas concentraciones en la corteza cerebral, el sistema límbico y el tallo cerebral. La administración de diferentes formas de CCK-4 (tetrapéptido) o pentagastrina (pentapéptido) desencadena crisis panicosas en los pacientes predispuestos o con síndrome premenstrual, pero no así en individuos sanos. Los receptores centrales CCK-B estarían involucrados en la modulación de los síntomas panicosos al unirse con el péptido en la sustancia gris periacueductal. EDITORIAL SCIENS // 35

Dr. Guillermo Delmonte La administración de antagonistas CCK-B disminuye la conducta evitativa cuando los roedores estudiados (defense test battery) son expuestos al predador, sin modificarse los índices de otras modalidades de ansiedad. La administración experimental de antagonistas CCK-B en la sustancia gris periacueductal de gatos, inhibe la conducta furiosa defensiva, evocada por estimulación del hipotálamo dorsomedial. Se recordará que esta área se encuentra conectada con la sustancia gris periacueductal mediante fibras eferentes descendentes. Cuando se prescriben antidepresivos inhibidores de la recaptura de serotonina se negativiza la prueba de sensibilización al CCK. Los tricíclicos, a su vez, antagonizan las crisis panicosas consecutivas a la inhalación de CO2 sugiriendo una interacción funcional entre serotonina y CCK. Estrógenos y déficit cognitivo La Organización Mundial de la Salud (Researche on the menopause, WHO, 1981) define la menopausia como el retiro permanente de la menstruación debido a la pérdida de la actividad ovárica y define, a su vez, el climaterio o perimenopausia, como el período inmediatamente previo a la menopausia que incluye por lo menos el año ulterior. Durante el climaterio y la menopausia, la capacidad de los ovarios para elaborar el principal estrógeno, esto es el estradiol, declina; y ello promueve un marcado incremento de hormona folículo-estimulante (FSH) y, en menor proporción, de hormona luteinizante (LH). A su vez, los niveles de estradiol y progesterona disminuyen paulatinamente de 20 ng/dl y 10 ng/ml, respectivamente a la mitad en el climaterio, llegando a niveles cercanos a cero durante la menopausia. Al menos el 10 % de todas las personas mayores de 50 años de edad y el 50 % de todos los mayores de 85 años de edad padecen algún grado de déficit cognitivo. La enfermedad de Alzheimer, que es la más frecuente de las demencias irreversibles, compromete en Estados Unidos alrededor de 4 millones de personas que han incurrido en un gasto anual de 70.000 millones de dólares (Brookmeyer y col., 1998). Aunque el proceso lo padecen ambos sexos, es perceptible un claro predominio femenino (3/1). Frente a este panorama, la estrogenoterapia es considerada la más eficaz de las estrategias destinadas a prevenir y minimizar el impacto de la demencia (Mc Ewen, 1999). Desde hace mucho tiempo, observaciones clínicas y experimentales han descripto una asociación entre cambios conductuales y hormonas sexuales, estableciendo una estrecha relación entre el sistema reproductivo hormonal y el SNC. Ya en 1890, Warnock, establecía que la conexión entre los centros nerviosos reproductivos y la actividad cortical es tan íntima y el efecto de la menstruación sobre el sistema vascular es tan marcado, que debemos esperar que la “locura menstrual” sea debida a disturbios neurológicos que se vehiculizan a través de sistemas hormonales y vasculares. Previamente Fothergill, en 1776, relacionaba al climaterio con los cambios de la conducta. Hoy la evolución de estos conocimientos nos induce a preguntarnos si la enfermedad de Alzheimer, que es la modalidad de demencia de observación más frecuente en nuestro medio, no está asociada con las hormonas sexuales femeninas y, en especial, con los estrógenos. Sabemos que los esteroides sexuales pueden comprometer el SNC actuando como hormonas de libre circulación; pero además muchas de sus acciones están ligadas con su conversión enzimática intraneuronal debida a la aromatización de la testosterona a estradiol, con ulterior unión de esta hormona con el dominio de alta afinidad del receptor estrogénico intranuclear (Alistair, Declan, 1996). Varios autores han reportado el efecto beneficioso de los estrógenos sobre la memoria (Robinson y col., 1994). Otros han señalado oportunamente una relación causal entre el deterioro de la función cognitiva y el descenso de los niveles estrogénicos sanguíneos en mujeres hístero-ooforectomizadas, pero no así en las que solamente fueron histerectomizadas (Henderson y col., 1994). Estos hallazgos no han podido ser reproducidos por otros autores (Barrett-Connor, Silverstein, 1993). En otros estudios (Fillit y col., 1986), mujeres afectadas por Alzheimer leve y/o moderado mejoraron su aptitud cognitiva cuando recibieron estrógenos. Existen evidencias biológicas de que los estrógenos desarrollan efectos neurotróficos, reducen el depósito de beta-amiloide, estimulan la neurotransmisión y protegen del daño oxidativo. Efectos de los estrógenos sobre el rendimiento cognitivo Sabemos que los estrógenos: a) Estimulan los marcadores colinérgicos, esto es, la colinacetil-transferasa, la acetil-colino-esterasa y los receptores muscarínicos y nicotínicos (Simpkins y col., 1994). b) Previenen la atrofia neuronal de la región CA1 del hipocampo, que es origen de patología primaria en el Alzheimer y está estrechamente relacionada con la pérdida de la memoria semántica en el envejecimiento natural (Gould y col., 1990). c) Promueven el crecimiento de las neuronas colinérgicas (Toran-Allerand y col., 1992). d) Previenen el daño causado por los glucocorticoides, que aceleran el envejecimiento de las neuronas del hipocampo a través del deterioro de su metabolismo glucídico (Misoguchi y col., 1992). e) Estimulan el metabolismo de la proteína precursora de amiloide (Jaffe y col., 1994). f) Interactúan con la apoliproteina E (Honjo y col., 1995). g) Mejoran el flujo circulatorio cerebral (Fillit y col., 1986). h) Disminuyen la peroxidación lipídica, que acelera el envejecimiento fisiológico comportándose como antioxidantes naturales (Sadaaki y col., 1996). Vulnerabilidad genética y déficit cognitivo Hay en la mujer dos factores genómicos ligados con el déficit cognitivo senil y con la vulnerabilidad para la enfermedad de Alzheimer. Uno de ellos es la apoliproteína E y el otro es la configuración estructural de los dominios alfa y beta que 36 // EDITORIAL SCIENS

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