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66 - R Groisman - Febrero 2011

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Avances en la comprensión de las adicciones: niveles, modelos, farmacoterapia

Dr. Rafael

Dr. Rafael Groisman En cuanto a los cuadros de abstinencia y afectos negativos, se observan respuestas de tipo ansioso en los modelos en animales, aversiones en este caso, en vez de preferencias –condicionadas al lugar– y elevación de los umbrales de gratificación. En los modelos de laboratorios en humanos, se estudia la inducción de estados de ánimo y se destacan los trastornos cognitivos, como posibles endofenotipos. En el período de preocupación – anticipación se estudian las llamadas reinstalaciones inducidas por las drogas o inducidas por indicio o señal. En el caso del alcohol podría ser que un sujeto con tendencia a la recaída huela alcohol o que se encuentre, por ejemplo, en un ambiente similar a un bar o similar a la escena donde habitualmente solía tomar. La reinstalación de la droga puede ocurrir por diversas causas: reactividad o indicio, puede jugar un papel importante la actividad emocional, o la búsqueda desesperada (craving), por ejemplo, inducido por estrés. También aporta valiosa información el estudio de la resistencia a la recaída y las respuestas en estudios de imágenes. El ciclo de adicción: áreas y circuitos en los diferentes estadíos La interrelación entre el craving, la abstinencia y el estrés Los autores ofrecen este esquema (que aquí hemos dividido en figura 2 y figura 3), que considero también muy útil, donde se ilustran las distintas áreas cerebrales involucradas en los diferentes momentos o estadíos del ciclo adictivo. El esquema busca relacionar los circuitos y áreas involucradas con medicamentos que podrían ser útiles en cada estadío. Algunos de estos medicamentos ya existen en el mercado, y están incluídos en el listado mencionado anteriormente. Otros son medicamentos utilizados en otras patologías y finalmente otros podrían ser potenciales farmacoterapias. Los neurocircuitos de la adicción involucrarían: 1. al sistema mesolímbico dopaminérgico, en el que se destaca la señalización por dopamina y opioides, vinculados al refuerzo positivo en la intoxicación. 2. se propone que las proyecciones glutamatérgicas de la corteza prefrontal a la amígdala extendida y al núcleo accumbens están predominantemente vinculadas al craving. De esta manera, el circuito córtico pálido tálamo estriatal vehiculiza lo que se manifiesta clínicamente como la conducta compulsiva de la búsqueda. 3. finalmente, y en este punto los autores ponen énfasis, lo que considero enriquecedor para pensar esta problemática, se destaca la importancia de la activación de la respuesta de estrés; estrechamente vinculada con la abstinencia y los afectos negativos. Considero que este aspecto conlleva algo novedoso, dado que en general el acento estaba puesto exclusivamente en la vía mesolímbica, y ahora también se relacionan los afectos negativos no solamente con la disrupción del reforzamiento positivo sino también con la activación de la respuesta de estrés. Por otra parte, Koob y col. señalan que en el uso crónico, la respuesta del eje HPA está aplanada y además, al sensibilizarse, cobran mayor protagonismo las respuestas de estrés extra-hipotalámicas, es decir, más vinculadas con lo que se conoce como amígdala ampliada. En la figura 2 pueden visualizarse las áreas vinculadas a la intoxicación (coloreadas en violeta): el tálamo, el estriado dorsal y parte del ventral, el globo pálido, las áreas vinculadas con la abstinencia, coloreadas en rosa, el estriado ventral, la amígdala y el núcleo del lecho de la estría terminal, que también se lo considera como amígdala ampliada. Finalmente en gris las zonas más vinculadas con el craving o el estadío de preocupaciónanticipación; que son la corteza prefrontal-medial, la corteza órbito frontal y el hipocampo. El lector interesado podrá encontrar en un trabajo de George y Koob, de noviembre de 2010, también integrantes del instituto Scripps de California, una detallada disección funcional de la corteza prefrontal, que los autores realizaron con la intención de discernir, con mayor precisión, diferencias individuales en el funcionamiento de la corteza prefrontal y reflexionar respecto de cómo estas diferencias podrían jugar un papel en la transición del uso de drogas a la dependencia de las drogas. Volviendo al esquema anterior, en la figura 3 se observan las distintas áreas vinculadas al craving: corteza prefrontal, hipocampo y la amígdala basolateral, vinculada esta última a los indicios condicionados. Se ilustra también el pasaje vía activación de las áreas de respuesta al estrés, al estadío de abstinencia con sus afectos negativos característicos. Finalmente, la salida motora, que incluye la formación de hábitos, en el estadío de atracónintoxicación. Los medicamentos que ya existen y que los autores consideran que pueden ser útiles en el craving son: el acamprosato y el bupropión. Las farmacoterapias potenciales en este estadío son: los moduladores GABA, que los autores llaman reseteadores homeostáticos, los antagonistas del CRF, o reductores del estrés y los moduladores glutamatérgicos que llaman FIGURA 2 Modificado de Koob y col., 2009. 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:66, Febrero 2011 reductores de hábitos. En el estadío de abstinencia se pueden mencionar la metadona y la buprenorfina, ambas para los opiáceos; la vareniclina y el parche de nicotina para el tabaquismo y entre las farmacoterapias potenciales: los moduladores GABA o reseteadores homeostáticos, los antagonistas del CRF o reductores de estrés. Los autores también proponen llamar a los antagonistas opiodes kappa, reductores de la disforia. En el estadío de atracón-intoxicación podrían ser útiles el disulfiram y la naltrexona para el alcoholismo, la metadona y buprenorfina, de utilidad en la abstinencia, podrían también ser útiles en el estadío de binge o intoxicación. Dentro de los fármacos potenciales agonistas parciales del receptor involucrado, como por ejemplo podría ser el aripiprazol, como bloqueante parcial D2, que los autores llaman –cualquiera sea el neurotransmisor involucrado–: bloqueadores de la intoxicación, otorgando ese mismo nombre a lo que podrían ser vacunas específicas. Nuevos blancos para el desarrollo de medicamentos Diferentes componentes del ciclo de la adicción pueden ser tomados como blancos de fármacos. Los autores estudian cuatro sistemas de neurotransmisión: dopamina, GABA, CRF y glutamato. Con respecto a la dopamina, lo que sostienen es que la activación de la vía mesolímbica es importante para dirigir la conducta hacia estímulos gratificantes salientes, pero podría no ser necesaria para la experiencia hedónica, lo que los lleva a pensar que la actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica es central en los efectos reforzadores de cocaína y anfetaminas, pero no lo sería tanto para opiáceos, y sobre todo, no lo sería tanto para alcohol. Por otro lado, en la mayor parte de las abstinencias hay una disminución de la dopamina en el núcleo accumbens y de la tasa de disparo, de las neuronas del área tegmental ventral, FIGURA 3 principal productora de dopamina. Entonces se ha considerado la posibilidad de que agonistas parciales y antagonistas de receptores de dopaminérgicos pudieran ser útiles en distintos estadíos del ciclo de adicción, tanto en la investigación en animales como en humanos. Por ejemplo, se observó que la administración de un agonista parcial D2 como el aripiprazol, a ratas dependientes a la metanfetamina, iba acompañada de una menor autoadministración de metanfetamina en estos animales de experimentación. Otros estudios señalan que antagonistas y agonistas parciales del receptor D 3, no afectan la autoadministración de cocaína pero bloquean la respuesta y la recaída por indicios o señales. Finalmente, respecto del receptor D1, sus antagonistas competitivos bloquean la autoadministración en ratas. De todas maneras, su aplicación clínica dista de ser posible, dado que, como el lector seguramente recordará, medicamentos como el ecopipam, que estaba siendo estudiando para la obesidad producía síndromes depresivos, lo que se vinculó con su actividad antagonista D1 (ver Astrup, Greenway y col., 2007). Por otro lado, también una hipofunción D1 está muy vinculada con los síntomas negativos y trastornos cognitivos de la esquizofrenia. Con respecto al GABA, y sus moduladores, se ha observado que antagonistas y agonistas inversos del receptor GABA disminuyen la autoadministración de alcohol, pero tienen el efecto adverso de la hiperexcitabilidad; como por ejemplo: las betacarbolinas. Los agonistas bloquean la conducta de búsqueda y la abstinencia de alcohol, y también el craving. El baclofén es un agonista GABA B y disminuye el craving. Y el gabapentin, medicamento de mecanismo gabaérgico, se ha visto que con ratas dependientes disminuye la ingesta excesiva de alcohol y disminuye además la ansiedad del síndrome de abstinencia. En humanos, el gabapentin disminuye el craving y la evocación del Corteza prefrontal (orbitaria, medial y cingulada): efectos subjetivos Información sensorial Hipocampo (contexto) ABL: indicios condicionados - Estado emocional negativo - Estrés CeA y BNST - Reforzamiento Cubierta y núcleo de N. Acb - Hábitos Estriado dorsal Tálamo NA CRF DA DA Tallo cerebral ATV SNC Efectores hipotalámicos y del tallo encefálico (autonómicos, somáticos y neuroendócrinos) GPV GPD Preocupación o anticipación: “craving” Abstinencia o afecto negativo Atracón e intoxicación Medicamentos existentes - Acamprosato - Bupropion Farmacoterapias potenciales - Moduladores GABA (reseteadores hom) - Antagonistas CRF (reductores estrés) - Moduladores GLU (reducciones hábitos) Modificado de Koob, 2009. Medicamentos existentes - Metadona - Buprenorfina - Varenidina - Parche de nicotina Farmacoterapias potenciales - Moduladores GABA (reseteadores hom) - Antagonistas CRF (reductores estrés) - Antagonistas opioides k (reducciones disf.) Medicamentos existentes - Disulfiram - Naltrexona - Metadona - Buprenorfina Farmacoterapias potenciales - Antagonistas parciales del receptor involucrado (bloqueantes intox.) - Vacunas específicas (bloqueantes intox.) EDITORIAL SCIENS // 25

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