Views
4 years ago

66 - R Groisman - Febrero 2011

  • Text
  • Groisman
  • Stress
  • Traslacionales
  • Adicciones
  • Receptor
  • Antagonistas
  • Modelos
  • Koob
  • Animales
  • Autores
  • Moduladores
  • Drogas
  • Abstinencia
  • Farmacoterapias
  • Psico
Avances en la comprensión de las adicciones: niveles, modelos, farmacoterapia

Dr. Rafael

Dr. Rafael Groisman craving, es decir, la respuesta que hay cuando el sujeto evoca ese estadío de preocupación-anticipación. Además el gabapentin presenta la ventaja de mejorar la calidad del sueño. Moduladores del sistema cerebral de estrés: en este grupo se destacan los antagonistas del CRF. Los autores ponen de manifiesto que el alcohol es un potente activador del sistema de estrés, a través del eje HPA, y de estructuras extrahipotalámicas, como el núcleo central amigdalino y el núcleo del lecho de la estría terminal. En modelos en animales una respuesta común, en la abstinencia a todas las drogas mayores, es una respuesta similar a la ansiedad, que se revierte con antagonistas específicos CRF1, o con antagonistas CRF 1 – CRF2. Los antagonistas CRF 1 también pueden bloquear el aumento de la autoadministración de cocaína, nicotina y heroína. Koob y col. describen brevemente dos compuestos, el R121919, que fue discontinuado en ensayos clínicos de fase 2 por aumento de las transaminasas, antagonista específico del receptor CRF 1, y el CP316311 que si bien no presentó estos efectos adversos, no tuvo tan buenos resultados. También dentro del capítulo de los moduladores del sistema cerebral de estrés están incluídos los blancos no CRF, y se ha visto que la disregulación de la noradrenalina tiene un rol en el alcoholismo, la cocaína y en los opioides. Se observó también que el prazosin, antagonista alfa 1 disminuye la autoadministración de estas drogas de abuso. La dinorfina (DYN) también está disregulada en el abuso de cocaína y alcohol. La dinorfina y la acción sobre el receptor kappa mimetizan el estrés e inducen la conducta de búsqueda. El bloqueo de la actividad DYN bloquea la recaída por estrés. La vasopresina también esta disregulada en la intoxicación, en el abuso de opiodes y alcohol. Del mismo modo, se encuentran disreguladas la orexina y la sustancia P en el abuso de cocaína, opiodes y alcohol. Se ha visto que hay menor craving en sujetos dependientes al alcohol tratados con antagonistas del receptor neurokinina 1, que es el receptor para la sustancia P. Dentro de los moduladores glutamatérgicos, en bajas dosis el alcohol puede ser antagonista del receptor NMDA; lo que llevó a pensar que este fenómeno podría relacionarse con el momento de reward (recompensa-gratificación) agudo. En abstinencia aguda y prolongada hay una hiperactividad glutamatérgica, y se considera que el acamprosato podría ser útil justamente por este motivo, por contrarrestar esa hiperactividad. El antagonismo AMPA y NMDA bloquea la manifestación locomotora de la ansiedad, por disminución de la neuroplasticidad y disminución del LTP. El topiramato produce una disminución de la ingesta de alcohol y hay toda una serie de actividades que bloquean la recaída inducida por indicio porque todas ellas disminuyen la neurotransmisión glutamatérgica. Estas acciones que disminuyen la neurotransmisión glutamatérgica incluyen: el antagonismo del receptor AMPA, del receptor NMDA, el antagonismo del receptor metabotrópico glutamatérgico R 5 y el agonismo de los receptores glutamatérgicos metabotrópicos 2 y 3. Dado que los efectos adversos del antagonismo directo son muy severos, se investiga en moduladores. Farmacoterapias potenciales derivadas de la investigación preclínica La tabla 2 ofrece un listado, ordenado por clase, de posibles fármacos en investigación para estas indicaciones. • Agonistas parciales de los receptores dopaminérgicos: la referencia al aripiprazol y al agonista parcial del receptor D 3 • Moduladores de la señalización gabaérgica • Moduladores de los sistemas cerebrales de estrés, categoría que incluye a los antagonistas del CRF 1, los antagonistas de la dinorfina y los antagonistas del receptor de la neuroquinina 1 • Moduladores de la señalización glutamatérgica, pueden ser los antagonistas del receptor AMPA, como el topiramato, antagonistas del receptor NMDA, agonistas de los receptores metabotrópicos glutamatérgicos y antagonistas del receptor metabotrópico glutamatérgico R 5. En efecto, las posibilidades de investigación en estas condiciones patológicas se amplía como un complejo rompecabezas. En un trabajo de Barrett, publicado en Neuropsychopharmacology en agosto de 2010, se plantea la alternativa, en el campo terapéutico, del uso terapéutico potencial de los moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico R2 para tratar el abuso de cocaína. Efectos de las drogas o de los componentes motivacionales del ciclo adictivo, en modelos en animales Tomando como ejemplo el alcoholismo, se puede ver en el cuadro 2, los efectos de las drogas sobre los componentes motivacionales del ciclo adictivo, en modelos en animales. Se observa que, respecto de la ingesta basal, tanto la naltrexona, el antagonismo del receptor noradrenérgico, el modulador del receptor GABA y el agonismo del receptor glutamatérgico metabotrópico, todos ellos pueden producir una disminución. Respecto de la ingesta producida por dependencia, prácticamente todos pueden ser eficaces, incluyendo el antagonismo receptor CRF1, dado TABLA 2 Farmacoterapias potenciales derivadas de la investigación preclínica Clase Candidatos Agonistas parciales de - Agonista parcial del receptor D2 receptores dopaminérgicos (aripiprazol) - Agonista parcial del receptor D3 Moduladores de la señalización - Moduladores de la neurotransmisión gabaérgica gabaérgica Moduladores de los sistemas - Antagonistas del CRF 1 cerebrales de estrés - Antagonista de la dinorfina - Antagonista delreceptor de la neurokinina 1 Moduladores de la señalización - Antagonista del receptor AMPA (topiramato) glutamatérgica - Antagonista del receptor NMDA - Antagonista mGluR - Antagonista del receptor mGluR5 Modificado de Koob y col., 2009. CUADRO 2 Efectos de las drogas sobre loas componentes motivacionales del ciclo adictivo en modelos en animales (alcoholismo) Naltrexona Acamprosato Antag. R CRF 1 Antag. RNA Modulador R GABA Agon.R Glu Metabotróp. Ingesta basal S/E S/E Ingesta inducida por dependencia N/D Recaída inducida por indicio S/E N/D Recaída inducida por estrés S/E N/D N/D S/E: sin efecto | N/D: no determinado 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:66, Febrero 2011 que todos ellos la disminuyen. En cuanto a la recaída inducida por indicio está disminuida por el agonismo del receptor glutamatérgico metabotrópico, el modulador del receptor GABA, el acamprosato y la naltrexona. Finalmente, en la recaída inducida por estrés, básicamente como podría sospecharse, por los antagonistas del receptor CRF 1, los antagonistas del receptor noradrenérgico y los agonistas del receptor metabotrópico glutamatérgico. CUADRO 3 Variaciones genéticas y desarrollo de medicamentos - Se está intentando identificar marcadores genéticos para las adicciones, realizando estudios en animales y humanos. - Existe la posibilidad de que SNP puedan predecir la vulnerabilidad a algunos tipos de alcoholismo y la responsividad a farmacoterapias en el tratamiento del alcoholismo. - Los estudios genéticos de asociación se enfocan en el sistema opioide (el lado gratificante de la adicción), cuyo receptor es codificado por el gen OPRM 1, y el sistema del estrés asociado al CRF (el lado oscuro de la adicción). Variaciones genéticas y desarrollo de medicamentos Se está intentando identificar marcadores genéticos para las adicciones a través de estudios en animales y humanos, y existe la posibilidad de que, polimorfismos de nucleótido único, puedan predecir la vulnerabilidad a algunos tipos de alcoholismo y la responsividad a farmacoterapias en el tratamiento del alcoholismo. Los estudios genéticos de asociación se enfocan: • en el sistema opiode , lo que los autores llaman el lado gratificante de la adicción cuyo receptor es codificado por el gen OPRM 1. • el sistema del estrés asociado al CRF, lo que Koob y col. llaman el lado oscuro de la adicción. Respecto al receptor opiode , se ha visto que en células transfectadas (que son células que reciben información genética desde el exterior), se las modifica muchas veces a través de un vector (frecuentemente adenovirus). La sustitución A118G, es decir, en la posición 118; una guanina por una adenosina, se ha observado que provoca una mayor afinidad por betaendorfinas. También esta sustitución está asociada con un umbral más alto al dolor y con requerimientos más altos de opiáceos. Estos sujetos con la sustitución que acabamos de mencionar, presentan mayor respuesta al alcohol y a los antagonistas opiodes, si bien esta sustitución tampoco predice la vulnerabilidad al alcohol. Sujetos con polimorfismo de nucleótido único de este tipo, A118G, tienen una respuesta de cortisol a la naloxona significativamente mayor. Con respecto al receptor 1, para el factor liberador de corticotrofina; es decir, el CRF1; adolescentes homocigotas que portan el alelo C de este receptor beben más alcohol en cada ocasión y tienen tasas más altas de ingesta alcohólica a lo largo de la vida, en respuestas a eventos vitales negativos, que los sujetos que portan el alelo T. Una expresión más alta del CRF1, está asociado con una ingesta más alta de alcohol en estudios en animales. Los antagonistas del CRF1 bloquean el incremento aumentado de alcohol, asociado con una abstinencia aguda y prolongada, en estudios en animales. El cuadro 3 destaca los aspectos centrales de esta información. Ensayos clínicos, desafíos y oportunidades Koob y col, como así también otros investigadores de la especialidad, señalan que existe una falta de consenso acerca de qué se considera relevante como medida del resultado, por lo que consideran que se debe trabajar más en la definición de criterios de admisión y métodos para detectar recaída. También representa un desafío para el diseño de ensayos clínicos en adicción, la adherencia al tratamiento, la respuesta al placebo y la tasa de abandono. Los autores señalan que se deberán tener en cuenta aspectos vinculados a la seguridad y a la tolerabilidad - vulnerabilidad, específicos para adicciones. Por ejemplo, las interacciones con el alcohol u otras sustancias de abuso con el fármaco, que está siendo estudiado. Conclusiones y direcciones futuras El Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos ha promovido muchos de los elementos requeridos para el desarrollo de farmacoterapia de las adicciones. Sostienen Koob y col. que se debería estimular el mismo tipo de programas en Europa. Se destaca la importancia de los avances en la neurobiología y los desarrollos de la buprenorfina (hecha por el NIDA, es decir el Instituto Nacional de Abuso de Drogas en Estados Unidos), y la naltrexona, cuyo desarrollo correspondió al Instituto Nacional del Abuso de Alcohol y Alcoholismo. Los autores señalan también la importancia de la creación de un árbol de decisiones teniendo en cuenta este modelo de Piedra de Roseta, y por otro lado, destacan el valor de que la industria farmacéutica considere el desarrollo de las farmacoterapias para las adicciones, que tiene gran potencial, y que puede ser redituable. Finalmente, los autores alientan la posibilidad del trabajo compartido, destacando la importancia de la interacción entre investigadores independientes, el Instituto Nacional de Salud y la industria privada. Referencias bibliográficas - Freud, S. (1898) La sexualidad en la etiología de las neurosis en O.C. Amorrortu Editores. - Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ: Development of pharmacotherapies for drug addiction: a Rosetta stone approach. Nat Rev Drug Discov. 2009 Jun; 8(6):500-15. - Office of National Drug Control Policy — The Economic Costs of Drug Abuse in the United States: 1992–2002. (Office of National Drug Control Policy, Washington DC, 2004). - Centers for Disease Control and Prevention — annual smoking-attributable mortality, years of potential life lost, and productivity losses: United States, 1997–2001. Morb. Mort. Wkly Rep. 54, 625–628 (2005). - Zieher LM, Fadel D. Dopamina y adicción. En: Zieher LM y col., Psiconeurofarmacología Clínica y sus bases neurocientíficas. Buenos Aires, Ursino Editores, 2003. p. 41. - Zieher LM, Alvano SA. Mecanismos adaptativos en adicción a las drogas. En: Zieher LM y col., Psiconeurofarmacología Clínica y sus bases neurocientíficas. Buenos Aires, Ursino Editores, 2003. p. 141. - Renthal W, Maze I, Krishnan V, Covington HE 3rd, Xiao G, Kumar A, Russo SJ, Graham A, Tsankova N, Kippin TE, Kerstetter KA, Neve RL, Haggarty SJ, McKinsey TA, Bassel-Duby R, Olson EN, Nestler EJ. Histone deacetylase 5 epigenetically controls behavioral adaptations to chronic emotional stimuli. Neuron. 2007 Nov 8; 56(3):517-29. - Renthal W, Nestler EJ y col. Genome Wide Analysis of Chromatin Regulation by Cocaine Reveals a Novel Role for Sirtuins. Neuron. 2009 May 14; 62(3): 335–348. doi: 10.1016/j.neuron.2009.03.026. - George O, Koob GF. Individual differences in prefrontal cortex function and the transition from drug use to drug dependence. Neurosci Biobehav Rev. 2010 Nov; 35(2):232-47. Epub 2010 May 20. - Astrup A, Greenway FL, Ling W y col. for the Ecopipam Obesity Study Group. Randomized controlled trials of the D1/D5 antagonist ecopipam for weight loss in obese subjects. Obesity (Silver Spring). 2007 Jul; 15(7):1717-31. - Barrett JE, mGluR2-Positive Allosteric Modulators: Therapeutic Potential for Treating Cocaine Abuse? Neuropsychopharmacology (2010) 35, 2007–2008; doi:10.1038/npp.2010.93. EDITORIAL SCIENS // 27

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015