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70 - PR Papaleo - Octubre 2011

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Alteración de la memoria de trabajo en la esquizofrenia

Dr. Pedro Ricardo

Dr. Pedro Ricardo Papaleo Si el mecanismo que permite este equilibrio falla, como sucedería en la esquizofrenia, el mundo aparece fragmentado, “...excesivamente dominado por la estimulación inmediata y no por el equilibrio entre la información actual, la pasada y la interiorizada”. La memoria de trabajo es la que permite mantener transitoriamente una información en la mente para poder utilizarla en el procesamiento cognitivo. Si equipara a la memoria RAM de las computadoras, serían como una pizarra computacional que se borra luego de una operación cognitiva para dar paso a otra. Esta función permitiría en el ser humano guiar su conducta por representaciones mentales y no por la inmediata estimulación de los sentidos como ocurre en los animales. Algunos estudios han encontrado que el déficit de la memoria de trabajo en pacientes con esquizofrenia puede llegar a estar 4 desvíos estándar DS por debajo de la media normal mientras que la memoria de largo plazo estaría tan sólo 1 DS por debajo de la media. Los trastornos en la memoria de largo plazo podrían ser explicados por el déficit de la memoria de trabajo. La alteración de la memoria de trabajo se evidencia por el Digit Span Test y por el WCST. El Digit Span Test consiste en un test en el que se deben escuchar una serie de números y luego repetirlos. Los pacientes recuerdan una cantidad menor de números que los controles. El WCST es un test que evalúa la función ejecutiva además de la memoria de trabajo. Consiste en darle al sujeto una carta con una o varias figuras geométricas y pedirle que la haga coincidir con una de las 4 cartas que tiene a la vista. La carta se puede hacer coincidir por color, número y forma, pero sólo una de estas categorías es considerada correcta en cada prueba. Los pacientes esquizofrénicos no pueden darse cuenta del cambio de categoría y perseveran en la que anteriormente han elegido. Su acción pasa a depender del estímulo directo y no de la memoria de la instrucción y de las categorías empleadas. El intento de enseñar las reglas del test para mejorar el resultado es en general infructuoso. Funciones ejecutivas Por otra parte, cuando afirmamos que las funciones ejecutivas son el resultado de un sistema supramodal de procesamiento múltiple, reconocemos implícitamente su relación recíproca con otras funciones cerebrales en una doble dirección. Así, por un lado, las funciones ejecutivas afectarán a otros procesos cognitivos (procesamiento top-down), pero también otros procesos cognitivos influirán en un adecuado funcionamiento ejecutivo (procesamiento bottom-up). Los trastornos en la función ejecutiva comprenden alteraciones en las funciones cognitivas que intervienen en la ejecución de un acto o una conducta. Los pacientes esquizofrénicos presentan dificultades en el reforzamiento abstracto y en la planificación de una acción lo que se evidencia en el aprieto que tienen cuando deben planear las actividades diarias. Otras alteraciones que se observan son una deficiente flexibilidad conceptual y una dificultad para monitorizar sus propias acciones y corregir los errores (esto es llamado impermeabilidad a la información de un error). Unos de los test más importantes para medir la función ejecutiva es, como mencionemos anteriormente, el WCST. Se ha observado que en los pacientes esquizofrénicos la corteza prefrontal no se activa durante este test como si lo hace en los controles, considerándose este hallazgo un indicio de hipofrontalidad. Si bien es altamente frecuente que el funcionamiento en el WCST esté alterado en los pacientes esquizofrénicos, este test no puede ser usado como una prueba diagnóstica dado que hay casos de pacientes que realizan el test sin alteraciones y por otra parte pacientes que, aquejados de patologías distintas que la esquizofrenia, pueden presentar alteraciones en su realización (Figura 6). Tratamiento psicofarmacológico de los síntomas cognitivos Se ha comenzado hace algunos años a estudiar el impacto de los antipsicóticos atípicos en el funcionamiento neurocognitivo de los esquizofrénicos constituyendo hoy en día la dimensión neurocognitiva, uno de los ítems imprescindibles en los estudios de comparación con los típicos. En general, se puede concluir que la clozapina mejora fundamentalmente la fluencia verbal y las habilidades motoras. La risperidona mejoraría principalmente la atención y la función ejecutiva, también se ha demostrado un efecto benéfico de la risperidona en la memoria de trabajo y en la memoria verbal secundaria. Con relación a la olanzapina, trabajos recientes han demostrado mejoría cognitiva en pacientes tratados con esta droga en especial en el test de fluencia verbal, tiempo de redacción, memoria y función ejecutiva. Con el uso de quetiapina se ha observado mejoría cognitiva en comparación con el haloperidol en pacientes tratados durante 24 semanas con esta droga. Las mejoras fueron esencialmente en test de fluencia verbal y de memoria verbal. Los pacientes que recibieron antipsicóticos atípicos presentaron un mejor rendimiento de algunas funciones cognitivas, como la memoria de trabajo y la función ejecutiva, debido al efecto bloquante 5HT2a, y agonismo 5HT1a, que permite la modulación glutamatérgica, a nivel de células piramidales de la corteza, también podrían ser resultado del aumento de la dopamina en la corteza prefrontal. Esta se produciría por la activación de neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral causada por el antagonismo de los receptores 5-HT2a localizados en su soma neuronal. Algunas de estos fármacos podrían tener un rol en el tratamiento de las alteraciones neurocognitivas de los pacientes esquizofrénicos: 1) agonistas dopaminérgicos D1: en un rango de concentración limitado producirían mejorías en el funcionamiento cognitivo prefrontal como la memoria de trabajo y la función ejecutiva. 2) agonistas adrenérgicos postsinápticos: drogas como la guanfacina y la clonidina, al estimular los receptores alfa 2 adrenérgicos podrían producir mejorías en atención, aprendizaje y 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 11:70, Octubre 2011 memoria de trabajo. 3) drogas que aumenten la actividad cortical colinérgica: los inhibidores de la acetilcolinesterasa como el donepecilo y la galantamina, además de los agonistas muscarinicos M1/M4, podrían mejorar las funciones cognitivas. El Prof. Dr. L. Zieher refiere en su actualización sobre la patofisiología de la esquizofrenia que en pacientes esquizofrénicos tratados con antipsicóticos, y los agonistas glicina, D-serina y D-cicloserina reducen los síntomas negativos. Un bloqueante (inhibidor endógeno) del transportador de glicina, la sarcosina, no sólo mejora los síntomas negativos sino que, además, mejora la cognición y reduce los síntomas positivos en pacientes esquizofrénicos tratados con antipsicóticos. La importancia de la neurotransmisión glutamatérgica en la EQZ es actualmente enfatizada por el ensayo exitoso en fase II de un agonista mGlu2/3 vs. olanzapina, realizado por Patil y col. en Rusia, siendo el primer tratamiento farmacológico no-dopaminérgico en esta patología. Conclusiones La esquizofrenia es una devastadora enfermedad que afecta al sujeto desde la etapa premórbida, y manifiesta en las alteraciones de la memoria de trabajo un claro exponente de su principal fisiopatología. Los estudios presentados sugieren que disfunciones en diferentes circuitos explicarían la diversidad de síntomas de la esquizofrenia. Estos hallazgos son coherentes con la idea que esta enfermedad sería un trastorno de la conectividad prefronto-estriato-talámico, prefronto-temporal y prefronto-parietal. Las alteraciones en la corteza prefrontal, principalmente el área dorsolateral, causadas por alteraciones en los circuitos cortico-subcorticales dopaminérgicos, gabaérgicos, y glutamatérgicos generan una afectación de la memoria de trabajo en pacientes esquizofrénicos. La asociación entre el funcionamiento neurocognitivo y la calidad de vida de los pacientes hacen necesaria la realización de nuevas investigaciones, ya que se ha observado que ambos se correlacionan positivamente. La aplicación de los nuevos conocimientos de la neurobiología de la enfermedad permitira un acercamiento a la comprensión de esta patología y evaluar de manera racional aquellos abordajes psicofarmacológicos y psicosociales que esta alteración requiere. Bibliografía Alvano S, B.A., Avatares de la clínica. Mediciencia s.a., 2004: 61-84. Andreasen NC, Olsen S., Negative y positive schizophrenia. Definition andValidation. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:789-794. 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