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72 - A Sayús - Febrero 2012

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Trastornos neurocognitivos en la hiperamonemia inducida por ácido valproico

Dr. Alejandro

Dr. Alejandro Sayús Introducción El ácido valproico (ácido 2 – propilvalérico o ácido n-dipropilacético) está presente en las grasas animales y aceites vegetales. Fue sintetizado artificialmente CH3-CH2-CH2 CH-COO3 CH3-CH2-CH2 (En la formula le faltan las uniones entre carbonos para que sea entendida) En 1881 por Beverly S. Burton en EEUU y destinado su uso como disolvente orgánico. Recién en 1963 George Carraz en Francia cuando ensayaba, disolviendo en ácido valproico derivados de la Khellina (un calcio-antagonista usado como antianginoso y antiespasmódico) buscando un efecto anticonvulsivante, encontró que ese efecto se debía a ese ácido graso y no a los derivados de la Khellina. En esa misma década se descubrió su uso como estabilizador del humor en las crisis maníacas, y ambos efectos se difundieron desde Europa hacia EEUU, siendo aprobado como antiepiléptico en este último país en 1978. Durante la década de los 80’ se realizaron diversos ensayos como estabilizador del ánimo, y fue aceptado por la FDA para el tratamiento de los estados maníacos en 1993 (1) (2). Este fármaco tendría acciones sobre los canales de sodio dependientes de voltaje, disminuyendo el flujo iónico y de esta manera evitaría una neurotransmisión excesiva, lo cual tendría un efecto antimaníaco y estabilizador del ánimo. Incrementa la liberación del GABA, potencia su síntesis al estimular a la decarboxilasa del ácido glutámico, disminuye su recaptura y, a través de la inhibición de la GABA transaminasa y de la semialdehido succínico deshidrogenasa, limita su metabolización. Aumenta la densidad de los receptores gabaérgicos B en el hipocampo. Estas acciones tendrían un efecto sedativo tanto en epilepsia como en trastorno bipolar. También reduciría la tasa de recambio de la dopamina y de las corrientes de calcio en las neuronas aferentes primarias. Tiene efectos neuroprotectores a través de la inhibición de la PKC, de la proteína MARCKS y de la GSK-3B. Asimismo, incrementa la expresión de la proteína Bcl-2, de efectos citoprotectores. También actúa sobre el regulador transcripcional NF-kB, vinculado a la supervivencia celular, y de otra manera induce una regulación descendente de la cascada del ácido araquidónico cuyas consecuencias serían el incremento del BDNF y de la proteína Bcl-2 (3). Su acción inhibitoria sobre la histona deacetilasa- HDAC- pondría en juego la regulación en más (up regulation) de un número de genes neuroprotectores (4). Tiene un efecto antikindling, no compartido con otras drogas antiepilépticas. Dentro de los posibles efectos adversos nos avocaremos a la aparición de hiperamonemias. El amonio y sus valores normales El amoníaco (NH 3 ) es un gas, altamente difusible a través de las membranas celulares, que se disuelve en agua dando un ion, el amonio (NH 4 ). Este se encuentra en pequeñas cantidades en forma libre en el organismo como producto intermedio del metabolismo de los aminoácidos. Debe ser incorporado a otros aminoácidos o eliminado bajo la forma de urea, ya que su incremento podría generar neurotoxicidad. Los valores normales en sangre son: Mujeres. 18 – 92 ug/ dl o 11 – 54 umol/ l Hombres: 26 – 94 ug/ dl o 15 – 55 umol/ l Recién nacidos: 85 – 271 ug/ dl o 50 – 159 umol/ l Infantes y Niños: 41 – 82 ug/ dl o 24 – 48 umol / l Factor de conversión de ug/ dl a umol/ l= 0,5872 Causas de hiperamonemia En el siguiente listado figuran las alteraciones que pueden causar hiperamonemias, entre las cuales se mencionan las que lo hacen en forma directa por tratarse de defectos congénitos de las enzimas que intervienen en el ciclo de la urea, y el de otras causas que actúan afectando el normal funcionamiento de esa cadena enzimática (5). Trastornos del ciclo de la urea por deficiencia de enzimas intervinientes en el mismo - Arginasa - Argininosuccinico sintasa - Carbamoil fosfatosintasa 1 - Ornitina transcarbamoilasa - N-acetil glutamato sintasa Acidosis orgánicas - Propiónica - Metilmalónica - Isovalérica - Glutárica tipoII - Metilglutárica - Deficiencia de cetotiolasa - Deficiencia de carboxilasa múltiple Enfermedades hepáticas (Agudas y crónicas) Fármacos - Asparaginasa – 5 Florouracilo – Salicilatos – Ácido valproico Otras - Nurtición Parenteral - Shunt porto-sistémico - Síndrome de Reye - Infecciones del tracto urinario por gérmenes productores de ureasa. Hiperamonemias debidas al uso de ácido valproico Alrededor del 50% de los pacientes que reciben ácido valproico desarrollan hiperamonemias asintomáticas, aún con valores tan altos como 140 umol/ l (equivalentes a 238 ug/dl) (6). Estos datos fueron confirmados en un estudio de cohorte sobre 123 pacientes que recibían ácido valproico de los 20 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:72, Febrero 2012 cuales el 51,2% tenían valores superiores a 97 ug/dl (7). No está determinada la prevalencia de los pacientes que tienen hiperamonemias sintomáticas severas, pero diversos autores concuerdan en que se trata de un fenómeno muy poco frecuente. En la Tabla nº1 se reúnen casos reportados de hiperamonemias sintomáticas debidas al uso de ácido valproico durante tratamientos psiquiátricos. Como puede observarse no existe una correlación entre la edad de los 14 pacientes reportados, el tiempo de tratamiento las dosis de ácido valproico suministradas (dentro de rango terapéutico), los niveles en sangre de ese fármaco y las cifras de amonemia. Los síntomas con los que se presenta la encefalopatía hiperamonémica de comienzo agudo muestran una rápida alteración de la conciencia, confusión-letargia, incremento de las convulsiones (en pacientes epilépticos), raramente signos focales, ataxia, estupor y coma. En otros pacientes los síntomas pueden presentarse de manera menos severa, con síntomas GI, vómitos, diarrea, y neurológicos como asterixis, cambios de conducta (perseverancia, agresividad). Existen cambios EEG que evidencian ritmos lentos theta y delta, y presencia de ondas trifásicas (8). Estos cuadros agudos severos son reversibles si se los trata adecuadamente, pero de persistir, pueden llevar al óbito o dejar secuelas neurológicas permanentes. Incremento del amonio por acción del ácido valproico sobre el hígado El ácido valproico puede aumentar los niveles de amonio debido a la inhibición de la Carbamoil fosfato sintetasa I, enzima mitocondrial iniciadora del ciclo de la urea, por reducción de la formación de su activador alostérico, el N- Acetilglutamato, debido al desplazamiento por competencia de la unión de la Acetil-CoA con el glutamato para formar dicho activador alostérico, como consecuencia de la unión del ácido valproico con la coenzima A (Figura 1). TABLA 1 Autor Settle 1995 Nicolai 2001 Stewart 2005 Raby 1997 Kimmel 2005 Elgudin 2002 Barrueto 2001 Eze 1998 Pannikkar 1999 Yehya 2004 Carlson 2007 Edad 57 33 79 24 38 50 35 41 69 53 23 9 11 11 Diagnóstico T. Bipolar Esquizof. Esquizof. P.Borderline Dep.Mayor T.Bipolar T.Esquizof T.Bipolar T.Ansiedad Alcoholismo T.Bipolar T.Bipolar II T.Bipolar Alcoholismo T. Esquizof. Alcoholismo Abuso Cocaína T.Explos.Int. S.Asperger ADHD ADHD Epilepsia Psicosis Tiempo AV 7 días 4 días 2 días 10 días 6 meses 4 años s/d 3 años 4 días 5 días 14 días 7 meses pocos días t. prolongado Dosis MX AV S/Inf. 1000 mg 2250 mg 1000 mg 1000 mg 1250 mg 1500 mg s/d 750 mg 1750 mg 1500 mg 1500 mg 750 mg s/d AV Sérico 108ug/ml 30ug/ml 48000 ug/ml 12,9ug/ml 10,5ug/ml 88 ug/ml 100 ug/ml 73,5ug/ml 107,2ug/ml 107ug/ml 70-80ug/ml 113ug/ml 80-90 s/unid 71 s/unid Amonemia 134ug/dl 991ug/dl 151571ug/dl 173 ug/dl 172 ug/dl 242 ug/dl 83 s/unid 642 ug/dl 244 ug/dl 134 ug/dl 329 ug/dl 127 ug/dl 213 s/unid 113 s/unid Síntomas coma coma letargia letargia letargia convuls. coma coma coma letargia confusión confusión violencia confusión manía agresión manía agresión F. de riesgo desconocidos desconocidos desconocidos d. vegetariana d. vegetariana polifarmacia desconocidos desconocidos desconocidos desconocidos desconocidos desconocidos polifarmacia polifarmacia Tratamientos intubación s/rep.otros t. intubación Lactulosa Neomicina susp. AV Lactulosa restric.prot susp.AV Carnitina reducc. AV Carnitina Lactulosa susp. AV intubación susp. AV Carnitina Lactulosa Susp. AV Naloxona Lactulosa susp. AV susp. AV Lactulosa susp. AV susp. AV susp. AV Risperidona Modificado de Hyperammonemia Due to Valproic Acid in de Psychiatric Setting. Carr, Russell B – Shrewsbury, Kerry- Am J Psychiatry 164; 7: 1020-1027. EDITORIAL SCIENS // 21

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