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72 - AC Cipolla - Febrero 2012

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Bipolaridad: Monitoreo terapéutico de drogas antiepilépticas

Dra. Andrea

Dra. Andrea Cipolla Introducción Cabe resaltar que el litio continúa siendo un fármaco de primera línea en casi todos los subtipos y fases de la enfermedad bipolar. El interés de esta revisión estriba en el hecho de que el tratamiento de la bipolaridad requiere, las más de las veces, el uso de varios estabilizadores del ánimo debido a: intolerancia, remisión sintomática insuficiente o porque son más efectivos para distintos subtipos o fases de la enfermedad bipolar. Esta última indicación requiere más ensayos clínicos para contar con mayor grado de evidencia. El monitoreo de estos fármacos es de interés clínico para mejorar la evolución de los pacientes y debido a su utilización prolongada, lo cual requiere ciertos recaudos. Esta revisión incluye aquellos antiepilépticos que tienen eficacia documentada en el tratamiento de las distintas fases de la enfermedad bipolar y que por lo tanto, son también fármacos recomendados en primera línea por las distintas guías de tratamiento, a saber: • Valproato • Lamotrigina • Carbamacepina en su forma de liberación prolongada El valproato ha sido aprobado por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la manía aguda y de los estados mixtos. La Asociación Americana de Psiquiatría (APA) sugiere monoterapia en los casos menos severos o asociado a antipsicóticos atípicos en los casos severos o mixtos. Asimismo, la guía canadiense Canadian Network for Mood and Anxiet (CANMAT) (1) considera al valproato apropiado para el tratamiento de manía aguda. Respecto al período de mantenimiento, ha sido recomendado por ambas guías pero no tiene la aprobación de la FDA. La lamotrigina ha sido aprobada tanto por la FDA como por la guía canadiense, sólo para el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad bipolar. Debido al riesgo de síndrome de Steven Johnson y necrólisis epidérmica tóxica la titulación debe ser lenta; por este motivo su uso para eventos agudos se ve dificultado. Para la fase aguda de la depresión bipolar tipo II la guía canadiense deja vacante la 1° línea y coloca a la lamotrigina en 2° línea, junto con la reciente incorporación de la quetiapina. En la depresión del trastorno bipolar tipo I la guía canadiense coloca a la lamotrigina en primer lugar, aunque aclara que la evidencia es insuficiente. La carbamacepina ha sido aprobada por la FDA en su forma de liberación prolongada para el tratamiento de la manía aguda. En la guía canadiense y en las guías clínicas de la APA constituye una opción de segunda línea para la manía aguda. Respecto a la gabapentina, topiramato o la oxcarbamacepina no hay evidencia, hasta la fecha, que respalde su uso en bipolaridad (2). A pesar de lo cual existen prescripciones de estas drogas para bipolaridad, sobre cuyas razones, podemos hacer algunas conjeturas: la búsqueda de un perfil de eventos adversos más benignos, sobre todo en pacientes de edad avanzada, o polimedicados o con insuficiencia renal y/ o hepática. En una revisión de la efectividad de las drogas antiepilépticas en trastorno bipolar, que forma parte de un plan nacional de divulgación de EEUU (National Dissemination Action Plan, disponible en: http://www.prescribingforbetteroutcomes.org) que pretende incidir en las pautas de prescripción, se puntualiza que: los antiepilépticos que mencionamos como de 1° línea son eficaces para mantener la remisión del trastorno bipolar tipo I con episodio reciente maníaco o mixto; los son en menor grado para lograr y mantener la eficacia en la bipolaridad tipo I con episodio reciente depresivo o la bipolaridad tipo II (3). Respecto a la eficacia diferencial de los antiepilépticos en los subtipos de bipolaridad existe un nivel de evidencia menor, ya que muchas veces se trata de consensos u opinión de expertos. Monitoreo de farmacocinético de las drogas antiepilépticas Para que el monitoreo aporte información relevante, al solicitarlo, es necesario que nos formulemos las siguientes preguntas (4): FIGURA 1 Algoritmo de decisión para Monitoreo Farmacocinético ¿Tiene el paciente indicada la mejor droga para el tratamiento del subtipo de enfermedad que padece? Si ¿Hay buena correlación entre la concentración plasmática y la respuesta farmacológica? Si ¿Los parámetros farmacocinéticos son impredecibles, por variabilidad individual o por otros factores confundidores Si ¿La duración del tratamiento es de suficiente duración como para beneficiarse con el monitoreo? Si ¿Los resultados del monitoreo tendrían una injerencia importante en la decisión clínica? Si Monitoreo farmacocinético indicado Modificado de Ensom et al, 1998. No No No No No Monitoreo no indicado, evaluar Valproato Tiene una historia muy particular puesto que ha servido de solvente para otras moléculas y así se han puesto en evidencia sus propiedades anticonvulsivantes (5), se lo utiliza en forma de valproato o valproato de sodio que se disocia en el tracto gastrointestinal en el ion valproato. Sus propiedades antimaníacas han sido bien establecidas, tal como se describe en la revisión de Davis et al (6). Se sabe que las drogas antiepilépticas, aumentan la neurotransmisión gabaérgica lo cual se vincula con su eficacia como antiepiléptico y estabilizador del ánimo (Reynolds, 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:72, Febrero 2012 2007) (7); el valproato: estimula a la decarboxilasa del ácido glutámico e inhibe a la gaba transaminasa. Es además bloqueante de los canales de Na+ Voltaje dependiente (Fleming, 2006) (8), (Bentué-Ferrer, 2010) (9).Quedan por dilucidar qué otros mecanismos contribuyen a sus propiedades estabilizadoras del ánimo, tal es el caso de la atenuación de la neurotransmisión excitatoria mediada por los receptores N- metyl-D-Aspartato (NMDA) (7) y efectos sobre la depleción de inositol, mecanismo que compartiría con el litio (10). Su acción neuroprotectora está asociada a distintos mecanismos: la fosforilación de la glucógeno sintetasa quinasa 3b, forma esta última, inactiva de la misma. Esta enzima interviene en la apoptosis celular y de este modo se inhibiría la apoptosis neural. También aumentaría la expresión de la proteína asociada al crecimiento (growth associated protein, GAP), atenuaría varias respuestas inflamatorias, se postula que activaría la vía de señal extracelular de activación de la kinasa (extracelular signal regulated kinasa, ERK pathway) e inhibe la descacetilación de las histonas in vitro, lo cual modifica la transcripción genética (7). El valproato puede ser medido con razonable exactitud, sensibilidad y especificidad, a pesar de lo cual faltan estudios que puedan medir la interferencia con drogas de abuso y antipsicóticos (9). Además, no hay suficientes estudios en bipolaridad que relacionen la concentración plasmática con la respuesta. Características farmacocinéticas podrían complejizar el panorama. Variaciones diurnas en la absorción y diferencias interindividuales en la depuración plasmática (clearence) que alteran la correlación entre la dosis prescripta y la concentración plasmática y el hecho de que la unión a proteínas plasmáticas tiene una relación no lineal con la dosis, de lo que se infiere la necesidad de individualizar la dosis. La unión a proteínas plasmáticas es elevada: 85-94%. Cuando el dosaje plasmático es entre 40-100mg/L en pacientes con función hepática y renal conservadas. Se une, principalmente, a la albúmina plasmática. Al aumentar la dosis de valproato la fracción libre aumenta “desproporcionadamente” y se metaboliza más rápido: dando por resultado dosajes plasmáticos menores a los esperados (4). La elevada unión a proteínas plasmáticas genera la alta probabilidad clínica de que otras drogas con alta unión a proteínas pudieran desplazar al valproato de su sitio de unión, aumentando la fracción de droga libre, sin producir cambios en la concentración plasmática. Dando lugar a una toxicidad no pasible de ser advertida a través del dosaje plasmático. Recomendándose, en estos casos, considerar que puede haber toxicidad aún dentro del rango terapéutico. Un ejemplo clínico de este mecanismo de interacción es la prescripción de valproato en un paciente medicado con aspirina, podría producir toxicidad si la dosis de aspirina es alta y la ingesta frecuente. Puede aparecer toxicidad por aumento de la fracción libre de valproato aún con valproemia dentro del rango terapéutico. Se metaboliza a través de: oxidación mitocondrial (5) (3-OH valproato, 3 OXO valproato y 2 en-valproato, este último activo), a través del citocromo P450 (CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6) y por glucuronización para formar metabolitos inactivos. Las drogas que afectan estas vías metabólicas podrían generar variaciones en la vida media. Las concentraciones recomendadas varían entre 50 a 100mg /l para epilepsia (11). Una revisión de Fleming et al (2006) señala que los estudios en psiquiatría son limitados, no obstante, la concentración más utilizada coincide con la utilizada para epilepsia, esta dosis resulta de una revisión de la eficacia del valproato en trastornos bipolares. La crítica que podría hacerse es que los valores habían sido estipulados previamente en los estudios, ya que los mismos no tenían por objetivo establecer un rango de dosis (8). Se señalan otras dificultades que ponen de manifiesto la necesidad de estudios de aceptabilidad y eficacia que tengan por objetivo determinar el rango en bipolaridad: • ¿La población de pacientes bipolares que se incluyen en el estudio representa al paciente que intentamos tratar? (los pacientes con patologías severas en general son excluidos de los ensayos clínicos). De todos modos no resulta tan problemático, este caso, porque en la situación de remisión sintomática insuficiente son los síntomas mismos los que fuerzan un ajuste de dosis o a la incorporación de otro fármaco. • ¿Los estudios de eficacia utilizan la dosis máxima tolerada o la mínima que podría asegurarnos la efectividad? • ¿La dosis para el tratamiento de la manía es la misma que la que se debe usar durante el mantenimiento? La importancia de determinar el rango de dosis efectiva podría ser minimizar los eventos que dependen de la concentración plasmática, a saber: sedación, la ataxia, el temblor y malestar gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con trombocitopenia, leucopenia y aumento de peso. Este último es más ostensible a partir de los 125μg/ml. Algunos autores cuestionan la utilidad del monitoreo plasmático, cuando comparan su eficacia con la del monitoreo clínico exclusivamente. Tomson et al (12) en un ensayo clínico controlado (N=180) efectuado para epilepsia no obtiene diferencias significativas respecto del control de las convulsiones ni de los eventos adversos en ambos grupos. El monitoreo clínico es necesario debido a que los eventos cognitivos pueden diagnosticarse clínicamente, pero será necesario además solicitar el monitoreo plasmático de valproato y amonio, sobre todo en pacientes polimedicados. Los eventos clínicos que se asocian a la hiperamoniemia son encefalopatías graves o, con mucha mayor frecuencia, trastornos cognitivos que pueden incidir negativamente en la evolución del paciente y ser difíciles de discriminar de los síntomas primarios de la bipolaridad. Algunos autores recomiendan el uso de levocarnitina (Lheureux PhER, 2005) (Mock CM2012) (13) (14). En las situaciones clínicas donde el valproato se utiliza conjuntamente con otros psicofármacos el monitoreo plasmático tendría una suficiente justificación racional para su empleo. EDITORIAL SCIENS // 11

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