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72 - AC Cipolla - Febrero 2012

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Bipolaridad: Monitoreo terapéutico de drogas antiepilépticas

Dra. Andrea

Dra. Andrea Cipolla TABLA 1 Interacciones de valproato con: Lamotrigina-severa Carbamacepina-moderada Ácido acetilsalicílico-moderada Mecanismo: Aumenta vida media de lamotrigina a 70hs, aumenta riesgo de rash Aumenta epóxido de CBZ Desplaza unión a proteínas plasmáticas Conducta sugerida No utilizar en forma conjunta Dosar epóxido Monitorear fracción libre de valproato y hepatotoxicidad Quizás, la alta frecuencia de la polifarmacia, hace de esta recomendación una normativa. Por ejemplo: el valproato no debería utilizarse con lamotrigina, ya que aumenta los niveles plasmáticos de esta última, aumentando el riesgo de rush potencialmente mortal inducido por lamotrigina. Debido al mecanismo de inhibición competitiva de la glucuronidación de la lamotrigina. Si se utiliza valproato con carbamacepina aumenta el 10,11 epóxido de carbamacepina considerablemente pudiendo producirse toxicidad, aun con concentraciones de carbamacepina dentro del rango terapéutico. Razón por la cual sería conveniente dosar el epóxido, si en alguna situación clínica coincidieran ambas prescripciones. Una interacción moderada, que ya se había mencionado, es la que se produce con aspirina. La aspirina desplaza al valproato de su unión a proteínas plasmática e inhibe su metabolismo. Por lo que si una dosis elevada de aspirina es utilizada frecuentemente debe monitorearse la hepatotoxicidad y la fracción libre del valproato. El monitoreo de la concentración plasmática podría servir, además, para medir la adherencia de los pacientes al tratamiento, a condición de que no nos valgamos de ese solo recurso. El monitoreo clínico del valproato requiere además: Monitoreo de la función hepática: Se requiere la evaluación previa de la función hepática, ya que está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática o severa disfunción. Luego deberá realizarse un monitoreo cada 3 meses, siendo la elevación asintomática y transitoria de las transaminasas un evento frecuente que no requiere la suspensión del fármaco. Los síntomas iniciales de hepatotoxicidad, en los reportes de casos, suele producirse en los primeros 6 meses y son inespecíficos: debilidad, letargo, edema facial, anorexia, náuseas, vómitos. Pruebas funcionales de coagulación: Un estudio llevado a cabo en una población de pacientes bipolares observó un correlato positivo, en la población femenina, entre el aumento de concentración plasmática ≥ a 80μg/ml y la trombocitopenia (15), tomando como límite las 150000 plaquetas. La prevalencia ha sido, en estos casos, del 5%. Además aumenta el volumen corpuscular medio. También inhibe la agregación plaquetaria, efecto clínico significativo con el uso concomitante de drogas que afectan la coagulación. Equimosis, petequias, epistaxis han sido reportadas solo ocasionalmente. Se ha observado hipofibrinogenemia producida por valproato. La incidencia de trombocitopenia es baja pero aumenta con el incremento de la dosis, motivo por el cual se requiere la realización de estudios de coagulación y recuento plaquetario antes y durante el tratamiento, también cada 3 meses (16). Eventos metabólicos y neuroendócrinos: Hay una correlación positiva entre el uso del valproato y el aumento de peso. Un estudio prospectivo N=80 Greco et al (2005) (17) compara una población de mujeres tratadas con valproato por epilepsia con un grupo control y observan que un 37,5% de las pacientes medicadas con valproato desarrollaron obesidad a los 2 años de seguimiento comparados con ninguna en el grupo control. Este hallazgo parece replicado en otros estudios (Bowden, 2000) (18), (Rasgon, 2005) (19); a pesar de esto, resulta difícil determinar la relación causa efecto de manera unívoca. Estudios transversales en pacientes bipolares medicados con valproato muestran 50-65% incidencia de sobrepeso y obesidad comparados con el grupo control (7). Reportes en poblaciones epilépticas han demostrado que el valproato se asocia con hiperinsulinemia, asociada o no al aumento de peso. La hiperinsulinemia medida mediante high fasting plasma insulin (FPI) es ostensible cuando los pacientes tienen sobrepeso o son obesos, N= 76 pacientes (Stephen, 2001) (20). Los estudios de Reynolds (2007) en relación al valproato y las concentraciones de insulina medidas mediante: FPI junto al modelo homeostático de medición de la resistencia a la insulina (homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA) no han mostrado una asociación consistente. Sin embargo en estudios transversales los niveles promedios en estos índices estaban notablemente por encima del rango normal y persistieron elevados en el seguimiento a los 2 años (7). Los efectos en la salud reproductiva aún no han sido completamente estudiados. Se ha reportado alta incidencia de síntomas del síndrome de ovario poliquístico (Isojarvi, 1996) (21). Este síndrome se caracteriza por ser un desorden endocrinológico caracterizado por anovulación crónica e hiperandrogenismo (que se evidencia clínicamente o por niveles de testosterona elevados), en ausencia de otras endocrinopatías. Por último, un estudio de cohorte retrospectivo (Centorrino, 2009), señala que los pacientes con enfermedad bipolar tiene una prevalencia de comorbilidades metabólicas significativamente más elevadas que la población general (37% vs 30%, P < 0.0001), si bien no están discriminados los resultados por fármaco, la necesidad de atender este tema parece evidente (22). Lamotrigina La lamotrigina es una feniltriazina que bloquea los canales 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:72, Febrero 2012 de sodio (Na+) voltaje dependientes, estabilizando las membranas neuronales e inhibiendo la liberación de neurotransmisores excitatorios, fundamentalmente glutamato. Como ya hemos mencionado tiene un lugar importante en el tratamiento de la depresión bipolar. Existe una gran variación interindividual en la concentración plasmática, pero una vez establecida la dosis terapéutica las concentraciones para un mismo individuo varían poco. La farmacocinética es lineal, a diferencia del valproato, hasta los 700mg. La titulación de la dosis es lenta para disminuir el riesgo de rash potencialmente fatal (síndrome de Steven Johnson), y la posología media es de 200mg. La relación entre la dosis y la eficacia no ha sido bien establecida, el dosaje plasmático de esta molécula tiene un nivel de prueba de interés que fue estimado como posiblemente útil, en epilepsia (23). Los fumadores tienen niveles plasmáticos disminuidos respecto a los no fumadores. No se metaboliza a través del citocromo P-450, lo hace por gucuronidación casi exclusivamente por vía de la N2 glucuronidación y en menor proporción por N5 por la enzima uridinodifosfato glucuroniltransferasa. Un 10% se elimina sin metabolizar por la orina y un 2% por las heces. Una aclaración que podría ser importante es que una variación genética de la uridindifosfato glucuroniltransferasa la UGT2B7_2161CT determina una variación del 12% en la relación entre posología y dosis plasmática, cuando se evalúa esa variable junto con la polifarmacia (70%) y la edad del paciente (24%) (24). Esta información se torna relevante clínicamente con el uso conjunto de varios fármacos: la lamotrigina se metaboliza por glucuronidación, a través de la UDP-glucuronyl transferasa con producción de metabolitos inactivos que son eliminados por la orina. Si esta enzima es inhibida, como sucede con el uso de valproato la vida media aumenta de 22hs a 70hs (25). Los fármacos que son inductores enzimáticos, como los anticonceptivos, disminuyen la vida media. Poco se sabe sobre la relación entre concentración y eficacia, sí se conoce mejor la relación entre la concentración y la toxicidad, en su mayoría son datos obtenidos de estudios para el tratamiento de la epilepsia. Los eventos indeseables aumentan con la concentración plasmática siendo en el estudio de Benetello (26): un dosaje de 9,96 += 5,43mg/ml asociado mucho más fuertemente a eventos adversos que el grupo con una concentración plasmática de 6,66 += 4,35mg/l (p< 0,01). Se ha propuesto una ventana terapéutica para epilepsia entre 7,9-16mg/l, siendo el límite mayor asociado a eventos indeseables. ¿Qué parámetros modifican la farmacocinética? En niños y adolescentes la depuración plasmática es menor, no así en los adultos mayores. La insuficiencia renal no requiere en general ajuste de la dosis, ya que el metabolito que se acumula es inactivo. La insuficiencia hepática si requiere un descenso de la dosis en casos moderados y severos (grados B y C de Child-PLugh). Interacciones relevantes: Como ya se ha mencionado, el valproato disminuye la depuración plasmática de lamotrigina aumentando su vida media. En un reporte de casos, la sertralina aumentó la concentración plasmática al doble. Concluyendo, la correlación concentración eficacia no está bien documentada como sí lo está la correlación entre concentración y toxicidad. La ventana terapéutica estaría situada entre 1-4mg/l a 2,5-15mg/l. Carbamacepina El uso de carbamacepina está respaldado por la FDA en episodios maníacos agudos como ya hemos comentado, en su forma de liberación prolongada. Químicamente es una 5OH dibenzozepina-5carboxamida, estructuralmente relacionada con los antidepresivos tricíclicos. Su unión a proteínas plasmáticas es del 75%: se une a albumina y a la a1 glicoproteína ácida. La concentración habitualmente utilizada es de 8-12 μg/ml. El principal metabolito es el epóxido, de 10-20hs de vida media (27). La autoinducción de su propio metabolismo, por la vía del epóxido, determina que al cabo de 2 a 4 semanas la vida media de la carbamacepina baje de 35hs a 12-17hs, al tiempo que disminuye el cociente CBZ/epóxido. Debido a ello la farmacocinética no es lineal: la depuración aumenta conforme aumenta la dosis. Su mecanismo de acción, como el de todos los estabilizadores del ánimo, se relaciona con: la acción en canales de sodio voltaje dependientes, efectos en la vía del fosfoinositol, inhibición de la proteinkinasa y reducción de la señalización de la adenosina 3´,5´ monofosfato cíclica (AMP). Inactiva canales de sodio (Na+), fenómeno voltaje y tiempo dependiente. También, en menor medida, disminuye la liberación de glutamato y favorece la acción del ácido gamma aminobutírico (GABA). La carbamacepina y sobre todo el epóxido de carbamacepina inhiben la liberación de catecolaminas, efecto mediado por los canales de Na+ voltaje dependiente, así como los canales iónicos asociados a los receptores nicotínicos a la acetilcolina y los canales de calcio tipoN voltaje dependientes en las neuronas noradrenérgicas. Inhibe también la actividad de la proteinkinasa, con la subsiguiente regulación de la excitabilidad neuronal y liberación de neurotransmisores; inhibe además la adenilciclasa reduciendo la AMP (24). Se metaboliza a través de varias isoformas del citocromo P450: principalmente 3 A4, en menor medida, 1A 2,2C8/9,2B6. Induce 2C9 y a la familia 2C. Polimorfismos de la citocromo peroxidasa CYP2C9 (carbamacepina y valproato) y de la CYP2C19 (valproato) son responsables de variaciones en la relación entre posología y concentración plasmática, otro argumento más a favor del monitoreo plasmático (28). Su metabolito el 10,11 epóxido de carbamacepina es farmacológicamente activo y se incrementa con el uso concomitante de valproato y otros anticonvulsivantes. Esta interac- EDITORIAL SCIENS // 13

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