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73 - M Zorrilla Zubilete - Abril 2012

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Mecanismos moleculares y vías de señalización en la neurobiología de las adicciones

Dra. María

Dra. María Zorrilla Zubilete matina, que es transcripcionalmente permisiva) frente al estado "cerrado" (heterocromatina, que es transcripcionalmente represivo) (Figura 3). Muchos residuos en las colas de las histonas pueden ser modificados covalentemente, resultando en un complejo "Código" que se cree que es el control de la accesibilidad a los genes individuales en la maquinaria transcripcional (32). La acetilación de las histonas, en donde se agrega una carga positiva a los residuos de lisina en la cola de histonas, se asocia con activación transcripcional. Este proceso es controlado por las histonas acetiltransferasas (HAT) y por las histonas desacetilasas HDACs, estos procesos comprenden varias clases de enzimas cuya expresión y actividad están exquisitamente regulados. La mutilación de la histona se ha asociado con activación y represión transcripcional, dependiendo del residuo y la extensión de la metilacion. Puede ser metilada por varias familias de histonas metiltransferasas (HMTs) tanto en los residuos de lisina como de arginina, y esta reacción puede ser revertida por histonas demetilasas (HDM). Otras modificaciones en las colas de las histonas incluyen fosforilación, ubiquitinación y ADP ribosilación, entre muchas otras. La perspectiva para descifrar el código de las histonas es de enormes proporciones, teniendo en cuenta el número aparentemente infinito de posibles patrones de modificaciones de las histonas, y la posibilidad de que un mismo patrón puede tener varios significados, dependiendo del gen y de la persona involucrada. No obstante, nuevas herramientas están acelerando los avances en la cartografía del estado epigenético en los promotores de genes individuales y en el genoma como un todo, y la investigación futura determinará la viabilidad de identificar funcionalmente códigos de significativa importancia en la cromatina. Múltiples drogas de abuso inducen cambios en la acetilación de histonas en el cerebro, y la evidencia demuestra que estas modificaciones inducen alteraciones funcionales en modelos de adicción. En primer lugar, los niveles de acetilación H3 y de H4 se incrementan en el NAc tras una exposición aguda o crónica a cocaína (33, 34). A pesar de estos aumentos globales, muchos genes muestran una disminución después del consumo crónico de cocaína de la acetilación de las histonas, que plantea una cuestión clave en cuanto a la regulación de la expresión de genes específicos. Otra cuestión clave se refiere a las precisas cascadas de señalización intracelular a través de las cuales la cocaína induce cambios en la acetilación de la histona. En segundo lugar, se ha demostrado que la abstinencia de alcohol aumenta la actividad HDAC y reduce la acetilación de las histonas en la amigdala del ratón (35). En tercer lugar, la exposición al THC aumenta la expresión de HDAC3 en células del trofoblasto (36). A corto plazo la administración sistémica o intra-NAc de inhibidores no específicos de HDAC potencia las respuestas del aparato locomotor a los psicoestimulantes y a los opiaceos (34, 37). Los estudios de isoformas específicas de HDAC han aportado información interesante: la sobre-expresión de HDAC4 o HDAC5 disminuye las respuestas de comportamiento a cocaína (34, 37), mientras que la supresión genética de HDAC5 hipersensibiliza a ratones a los efectos crónicos (pero no a efectos agudos) de la droga (37). De manera similar, los ratones mutantes con reducción de expresión de la CBP, el mayor HAT en el cerebro, disminuye la sensibilidad a la exposición crónica a cocaína (38). Muchos más estudios son necesarios para definir la influencia de HAT y subtipos de HDAC en la adicción. La complejidad que pueda existir en la acetilación de histonas en los modelos de adicción está en la actualidad orientada por los últimos estudios sobre las sirtuinas, que se consideran de HDACs clase III, pero en realidad influyen muchas proteínas no-histonas. Estudios del genoma completo de alteraciones de la cromatina en el NAc después de la administración de cocaína crónica revela una regulación de dos sirtuinas, NADdependiente deacetilasa sirtuina 1 (SIRT1) y SIRT2. La inhibición farmacológica de sirtuinas disminuye la preferencia de lugar para cocaína y la autoadministración, mientras que la activación aumenta las repuestas de recompensas a cocaína (19). La inducción a SIRT1 y SIRT2 está asociada con un aumento de acetilación H3 y DFOSB aumentada que se ha vinculado a su promotor (19), lo que sugiere que las sirtuinas son objetivos intermedios de DFOSB. Se requieren más estudios para identificar las proteínas que son afectadas por cocaína por la regulación de estas sirtuinas. La metilación de las histonas también está directamente regulada por las drogas de abuso: los niveles globales de la histona 3 lisina 9 dimetilación (H3K9me2) se reducen en el NAc después de la exposición a cocaína crónica (39). La disminución generalizada de la H3K9me2 en el NAc es probablemente mediada por regulación inducida por cocaína (19). Curiosamente, existe un circuito de realimentación funcional entre G9a y DFOSB: DFOSB parece ser responsable por la supresión de G9a inducida por cocaína, y se une a G9a reprimiendo el promotor fosB, de tal manera que la disminución de G9a puede promover la acumulación de DFOSB que se ve luego de exposición crónica a cocaína (19). La administración crónica de cocaína también regula H3K9me3, una marca de la heterocromatina, específicamente en el NAc, este cambio está asociado con una disminución en la cantidad total de heterocromatina en NAc en núcleos de MSN y un aumento en el volumen de estos núcleos (40). A pesar de las implicancias funcionales de esta fina regulación que aún no se conocen en detalle, estos resultados ponen de relieve los profundos efectos que ejerce la cocaína en el genoma dentro de las neuronas NAc. Otros estudios son necesarios para examinar las acciones de otras drogas de abuso sobre las histonas, así como el efecto de los fármacos en muchos otros tipos de modificadores de histonas que se sabe que regulan la expresión de genes en células eucariotas, en modelos de adicción. Los ejemplos incluyen las observaciones más recientes de cocaína crónica que media la regulación de la metilación en residuos de arginina en histona y poli-ADP ribosilación, de varias de las 18 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:73, Abril 2012 FIGURA 7 Bases epigenéticas de la regulación de la expresión de genes. Se muestra el mecanismo por el cual la administración crónica de cocaína es regulado por DFOSB. Modificado de Robison y col., 2011. familias proteícas que remodelan la cromatina y de las variantes de subunidades de histona en el NAc, todos los cuales ilustran la complejidad de los cambios epigenéticos que están asociados con la exposición a drogas de abuso. Además, será importante para relacionar las modificaciones inducidas por fármacos sobre las histonas, que se producen en genes específicos regulados por drogas. Por ejemplo, los primeros estudios han demostrado que la expresión de CDK5 en el NAC inducida por cocaína implica una cascada de eventos, incluyendo la unión DFOSB al promotor del gen Cdk5, seguido por el reclutamiento de la CBP, el aumento de acetilación H3 y el reclutamiento de factores específicos de remodeladores de la cromatina (Figura 7). Conclusiones Esta revisión ha resumido la creciente variedad de datos que apoyan un rol potencial para la regulación de la transcripción de múltiples genes en el cerebro luego del consumo de drogas de abuso. Los mecanismos de regulación de la transcripción y epigenéticos son en sí mismos estudios variados y muy complejos, y en el futuro será necesario descubrir una gran cantidad de eventos reguladores que ocurren para entender así, con mayor precisión, los mecanismos subyacentes que están involucrados. Una pregunta clave es qué controla el encendido o apagado en un individuo de la traducción de proteínas reguladoras de un gen blanco particular. La hipótesis es que el estado epigenético subyacente de ese gen es un factor determinante. Por otra parte, ¿cuáles son las cascadas de señalización intracelular que transducen la acción inicial de la droga a nivel del receptor-neurotransmisor en el núcleo neuronal para regular el estado epigenético? Aunque estos ensayos de comportamiento proporcionan información útil sobre la sensibilidad de un animal a las acciones de drogas de abuso en el circuito de recompensa del cerebro, no proporcionan medidas directas en el sistema de recompensa de drogas o en la adicción en sí. En su lugar, estos necesitan profundizar en los estudios mayor uso de la auto-administración de drogas y de la recaída. De manera similar, en la mayoría de los estudios las drogas de abuso fueron administradas por el experimentador, pero sabemos que las drogas ejercen algunas acciones distintas al autoadministrado o dentro de un determinado medio ambiente. Todos los estudios también son relativamente de corto plazo en la mayoría de los experimentos actuales, por ello también son necesarios poder examinar los puntos finales de la transcripción y de la epigénesis después de períodos mucho más largos en la exposición al fármaco y un mayor período de retirada en la exposición al fármaco. Tales estudios podrían dar lugar a una hipótesis molecular que explicaría el fenómeno de la reincidencia en adictos humanos, después de años o incluso décadas de abstinencia. Todos estos avances en la neurobiología celular y molecular han permitido entender porqué las drogas de abuso no son efectivas cuando se dan ocasionalmente, en dosis muy bajas o durante cortos períodos. La cronicidad y la fuerza de las perturbaciones manejan mecanismos homeostáticos hasta que las señales celulares adquieren un nuevo estado adaptativo cuantitativa y cualitativamente distinto al del estado normal. El hecho de que muchas de las características de la adicción a las drogas en seres humanos puedan ser reproducidas en animales de laboratorio implica que dichos estudios experimentales permiten investigar los mecanismos neurobiológicos básicos de esta anormalidad conductual. Esta información podría conducir a una mejor comprensión de la adicción a las drogas de abuso, así como al desarrollo de nuevos tratamientos para las personas adictas, ya que muchas de las moléculas intermediarias podrían ser candidatas a ser utilizadas en el tratamiento y la prevención de la adicción. Finalmente, para entender la sutileza de esta compleja red de señalización es necesario integrar todos los niveles de acción de una droga de abuso desde lo molecular y epigenético hasta lo social para poder abordar su tratamiento de manera eficaz y con un sufrimiento menor para la persona adicta. EDITORIAL SCIENS // 19

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