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75 - MA Marco - Agosto 2012

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Efectos de los antidepresivos en la recuperación motora poststroke

María Agustina

María Agustina Marco corrigiéndose en función de los valores de MADRS, la progresión del FMMS en los pacientes con fluoxetina persistía siendo significativamente diferente. Los tres trabajos mostrados hasta el momento presentaban buenos resultados indicando que aquellos antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina podrían mejorar la capacidad funcional en la vida diaria de los pacientes poststroke. Aun así, este último se destaca por presentar una población de análisis mucho mayor, que casi duplicaba a los anteriores trabajos aquí mostrados, y también más variada, al provenir de diferentes centros de rehabilitación. Cabe destacar, que la comparación no puede ser estrictamente realizada, ya que el método de evaluación del primer trabajo expuesto en esta sección implicaba el seguimiento de los pacientes hasta dentro del año de haber iniciado el tratamiento, en contraste con las otras dos publicaciones donde se evaluaba la evolución luego de los tres meses correspondientes al tratamiento. Sin embargo, dentro de esta particularidad, este muestra como la evolución al año se ve significativamente influida por un tratamiento de tan sólo tres meses, planteando entonces como interrogante cuál es el verdadero rol de los antidepresivos en la rehabilitación, si son necesarios a lo largo de todo el proceso o solo de forma cercana al stroke. Dentro de esta misma controversia, debe tenerse en cuenta que el estudio FLAME seleccionó pacientes que había sufrido el accidente cerebrovascular dentro de un período de tiempo mucho menor al del resto. Más allá de las conclusiones o interrogantes a los que nos llevan estas publicaciones, debemos destacar ciertos puntos a favor de cierta fortaleza del FLAME como cierre de una seguidilla de estudios sobre el tema: es un ensayo de sólo dos piernas, que permite una estricta y justa comparación vs. placebo, de una población más amplia y multicéntrica, pero a la vez más homogénea por los criterios de selección determinados con respecto al NIHSS y el MADRS. La exclusión inicial de pacientes deprimidos también es útil para poder discriminar, aún más, los roles psiquiátricos y neurológicos que poseen los fármacos en cuestión, aunque por supuesto, esto es cuestionable al evidenciarse que muchos pacientes desarrollaron depresión en los 3 meses de tratamiento y fue mayor la proporción de ellos correspondientes al grupo receptor de placebo. Por otro lado, debemos destacar el rol central que adquieren en los resultados aquellas mejoras referidas a la capacidad de desarrollar actividades de la vida diaria. Ya sea mediante el IB en el trabajo de 1996 como en el mRS en los presentados en el 2011, en todos ellos se presentaron mejoras interesantes bajo el uso de los antidepresivos, aún si no se los halló siempre estrictamente ligados a mejoras motoras puras. La Tabla 3 compara las principales características de estos ensayos. Mayo 2011: Un estudio retrospectivo con conclusiones opuestas Hacia mayo del 2011 es publicado un estudio de cohortes retrospectivo, “Association of Antidepressant Medication Therapy With Inpatient Rehabilitation Outcomes for Stroke, Traumatic Brain Injury or Traumatic Spinal Cord Injury” en el que se tuvieron en cuenta los registros médicos de 867 pacientes mayores de 17 años víctimas de accidentes cerebrovasculares (625), heridas traumáticas de la médula espinal (67) o heridas traumáticas cerebrales (175) ingresados en un centro de rehabilitación de Washington en un período de dos años. Estos pacientes fueron divididos en 4 grupos: a) pacientes sin antecedentes de consumo de antidepresivos y sin indicación ni antecedente de depresión, b) pacientes con diagnóstico de depresión pero sin antecedente de haber consumido antidepresivos c) pacientes con consumo de antidepresivos antes y durante la rehabilitación d) pacientes que iniciaron tratamiento con antidepresivos durante la rehabilitación. La evolución de los pacientes fue observada a través de parámetros como la escala FIM, la duración de la estadía en el centro de rehabilitación (Length of Stay, LOS), la desviación del valor de LOS real con respecto a LOS esperada (teórica, realizada en función de las condiciones del paciente en el momento de su ingreso al centro) y la ganancia funcional por día. Es importante considerar que los pacientes recibieron diferentes antidepresivos (más de 14 distintos), de diferentes categorías (tricíclicos, IRSS y hasta los considerados de “la nueva generación”). Debe destacarse que dentro de los pacientes que recibieron medicación antidepresiva, un porcentaje considerable no poseían un diagnóstico secundario de trastornos depresivos. La publicación refiere que este porcentaje oscila entre el 25 y el 46% al considerar 6 grupos dentro del cálculo: todos los pacientes pertenecientes a los grupos c) y d) que sufrieron una de las 3 patologías. No fue posible determinar el porcentaje de pacientes recibiendo antidepresivos en el ensayo sin diagnóstico de desórdenes depresivos correspondiente al grupo de sujetos que sufrió un accidente cerebrovascular. Dentro de los múltiples resultados, destacaremos aquellos propios del grupo de pacientes víctimas de un ACV. La duración de la estadía (LOS) en los pacientes que iniciaron el tratamiento con antidepresivos al ingreso fue significativamente mayor a la del resto de los grupos, entre 4,8 y 9,2 días más prolongada. Asimismo, el valor de LOS en los pacientes que ya consumían antidepresivos antes del ingreso también fue notoriamente mayor que la de los grupos que nunca consumieron antidepresivos. Estos resultados fueron analizados en función del tipo de antidepresivo (categoría), su acción primaria (sedativa, estimulante o neutra) y la presencia o ausencia de otras medicaciones y se concluyó que ninguno de estos factores fue determinante en los resultados. Al compararse los datos de LOS reales con los esperados (LOS real- LOS esperada), se observó que fueron significativamente mayores en los grupos que iniciaron terapia antidepresiva junto con la rehabilitación, mientras que los que no utilizaron nunca antidepresivos tenían una diferencia promedio entre estos dos valores cercana a cero o logrando valores negativos. Por otro lado, los pacientes con stroke que iniciaron en la 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:75, Agosto 2012 rehabilitación el consumo de antidepresivos tuvieron una menor mejoría en la escala FIM con respecto a aquellos que nunca recibieron este tipo de medicación, siendo la diferencia entre estos resultados significativa; y siendo también significativas las diferencias dentro de los dos grupos receptores de antidepresivos (aquellos que eran tratados pre-stroke y los que empezaron su tratamiento junto con la rehabilitación). La independencia en estos resultados con respecto al tipo de antidepresivo consumido o medicación concomitante también se confirmó estadísticamente. El uso de antidepresivos fue así calificado como determinante en la predicción de LOS en los pacientes con stroke, viéndose asociada la mayor extensión de la estadía con una menor progresión en los valores de FIM alcanzados al finalizarla. Una de las tablas indica que el consumo de antidepresivos poseía una correlación significativa con el valor de LOS, así como también el hecho de consumirlos de forma previa a la internación en el centro o haber iniciado el tratamiento junto con la rehabilitación. Asimismo, indica que LOS se ve influida por el diagnóstico de depresión presente o ausente. A su vez esta tabla muestra que la eficacia de la rehabilitación posee una alta correlación con LOS y su desviación con respecto a LOS esperada y con el consumo o no de antidepresivos. Este trabajo, con conclusiones que podríamos calificar de “opuestas” a las observadas en las publicaciones anteriores, posee como respaldo de la evidencia que presenta a un importante y llamativamente alto (en comparación a los otros ensayos) número de pacientes que conformaron la población de estudio. Por otro lado, su característica de retrospectivo lo convierte en un estudio realizado sobre datos cuya atención a la hora de ser obtenidos pudo ser menor que la que se realiza a la hora de realizar un ensayo clínico de forma prospectiva, ya que en éstos los valores utilizados forman parte de un grupo amplio de registros hechos de cada paciente a modo de historia clínica simplemente. También es cuestionable el amplio grupo de medicaciones antidepresivas que se ven involucradas, a pesar de la demostración en este trabajo de que su variabilidad no influyó en los resultados de forma significativa, ya que eliminar la posibilidad de correlación entre ellos y los valores obtenidos es un tanto difícil al tener que comparar por encima de 14 antidepresivos diferentes. Es decir, al realizar tantas “correcciones” estadísticas o refutar correlaciones con tantos factores los resultados empiezan a perder contundencia. Por otro lado, no existió ningún parámetro que evaluara el grado de depresión que poseían los pacientes, así como tampoco fue posible conocer aquel porcentaje de pacientes que no poseían depresión pero consumieron antidepresivos en el período en cuestión. De igual modo, no se indica si existían diferencias significativas en los valores de FIM al inicio entre los diferentes grupos. Es así como este trabajo es de gran impacto por su gran población en estudio pero su amplitud y carácter retrospectivo pueden debilitar el valor los resultados expuestos. El posible mecanismo de acción de los antidepresivos Los efectos de los antidepresivos, específicamente la fluoxetina, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, que como podemos observar, es protagonista de muchas de las publicaciones aquí descriptas, han sido siempre observados como el resultado de mecanismos de acción a largo plazo, que producen no sólo un aumento de la neurotransmisión serotoninérgica sino también efectos tróficos a través de la producción de factores de crecimiento, tales como el BDNF. Se parte, entonces, del conocimiento de estos efectos como las posibles razones por las cuales la inhibición de la recaptación de serotonina podrían estimular la mejora motora en los pacientes poststroke. En el estudio FLAME se considera también, el posible rol del sistema serotoninérgico como facilitador de la salida de las señales motoras. Eso explicaría, en parte, los efectos inmediatos que algunos trabajos demostraron al utilizar fluoxetina en una sola dosis y observar consecuentemente un aumento de la función motora de la mano asociada a una mayor actividad en la corteza motora; como así también justificaría la continuación de esta mejoría a largo plazo al ser acompañada de rehabilitación física. Se considera entonces la existencia de un efecto facilitador motor de la fluoxetina a largo plazo y otro a corto plazo. Asimismo, el BDNF cuya producción inducen los antidepresivos ha demostrado tener funciones antiapoptóticas, reducir el tamaño de los infartos y estimular la neurogénesis en animales intactos. La neuroplasticidad generada por este factor neurotrófico reforzaría su rol en la recuperación con trabajos que demostraron neurogénesis en la zona del hipocampo en ratas poststroke a las que se les dio BDNF. Uno de ellos, “Intravenous Brain Derived Neurotrophic Factor Enhances Poststroke Sensorimotor Recovery and Stimulates Neurogenesis” (19), también logró demostrar la mejora de las funciones sensoriomotoras en ratas en las que se provocó un accidente cerebrovascular y se les administró BDNF de forma intravenosa durante los primeros cinco días posteriores a la lesión, aunque no observó reclutamiento de células progenitoras a la corteza sensoriomotora. No debemos olvidar que este aumento de la neuroplasticidad se vería fundamentalmente apreciado en la formación de nuevas sinapsis y el crecimiento axonal y dendrítico. Por otro lado, se considera que la fluoxetina posee efectos neuroprotectores debido a una acción antiinflamatoria por inhibición de la secreción de citoquinas en la zona de la lesión. Otra hipótesis que se baraja es que los IRSS aumentan la producción de VEFG sistémico, con interesantes efectos neuroprotectores, neurogénicos y angiogénicos. Lee y colaboradores en su trabajo “Serum VEFG levels in acute ischaemic strokes are correlated with long term prognosis” (20) demostraron la relación entre los niveles séricos de VEFG y la evolución motora de los pacientes poststroke. La relación VEFG-fluoxetina se ve apoyada por trabajos que demostraron que el antagonismo del primero inhibía los efectos antidepresivos de la segunda. (21) EDITORIAL SCIENS // 27

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25 - HA Serra, D Fadel - Abril 2004
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09 - Agosto 2001
09 - Agosto 2001
09 - Agosto 2001
08 - IM Elenitza - Marzo 2001
08 - L D´Alessio - Marzo 2001
08 - GS Jufe - Marzo 2001
07 - LM Zieher, SA Alvano - Diciembre 2000
07 - M Zorrilla Zubilete - Diciembre 2000
07 - D Cohen - Diciembre 2000
06 - F Gómez - Octubre 2000
06 - LR Guelman - Octubre 2000
06 - A Mussa - Octubre 2000
05 - V Fernández Pinto - Agosto 2000
05 - M Nemirovsky - Agosto 2000
05 - R Mizrahi, R Iannantuono - Agosto 2000
04 - Junio 2000
04 - Junio 2000
04 - Junio 2000
03 - Abril 2000
03 - Abril
03 - Abril 2000
02 - Febrero 2000
02 - Febrero 2000
02 - Febrero 2000
01 - LM Zieher - Diciembre 1999
01 - IM Elenitza - Diciembre 1999
01 - G Jufe - Diciembre 1999
47 - V Rodríguez Rohwain, EJ Zaidel - Marzo de 2020
47 - P Forcada - Marzo de 2020
46 - V R Rohwain - Julio 2019
45 - E Zaidel - Mayo 2019
45 - E Yarri - Mayo 2019
44 - E Zaidel - Marzo 2019
44 - P Forcada - Marzo 2019
43 - E Zaidel - Septiembre 2018
43 - A Sigal - Septiembre 2018
Neuro & cardio 1 - P Forcada - Julio 2018
Neuro & cardio - A Vicario - Julio 2018
42 - JP Costabel - Junio 2018
42 - E Zaidel y col. - Junio 2018
41 - EJ Zaidel - Abril 2018
41 - E Sagray y col. - Abril 2018
40 - LM Pupi - Noviembre 2017
40 - E Zaidel - Noviembre 2017
39 - AM Cafferata y col. - Octubre de 2017
39 - GD Elikir - Octubre de 2017
38 - E Zaidel - Junio 2017
38 - I Recabarren - Junio 2017
38 - L Allegro - Julio 2017
37 - P Forcada - Marzo 2017
37 - EM Ylarri - Marzo 2017
36 - Ezequiel Zaidel - Noviembre de 2016
36 - D Aimone, E Esteban - Noviembre de 2016
35 - Pedro Forcada - Septiembre de 2016
35 - EM Ylarri - Septiembre de 2016
34 - EJ Zaidel - Junio de 2016
34 - PS Lipszyc - Junio de 2016
33 - PS Lipszyc - Abril de 2016
33 - EM Ylarri - Abril de 2016
32 - L Allegro - Noviembre de 2015
32 - A Carli - Noviembre de 2015
32 - SH Arroquy - Noviembre de 2015
32 - EM Ylarri - Noviembre de 2015
31 - Editorial - Agosto de 2015
31 - A Carli - Agosto de 2015
31 - L Allegro - Agosto 2015
31 - E Zaidel - Agosto de 2015
31 - G Cabrera - Agosto de 2015
30 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2015
30 - L Allegro Mayo de 2015
30 - E Zaidel - Mayo de 2015
30 - I Recabarren - Mayo de 2015
29 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2015
29 - L Allegro - Marzo de 2015
29 - EM Ylarri - Marzo de 2015
29 - Y Castaño - Marzo de 2015
26 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2014
26 - L Allegro - Mayo de 2014
26 - RJ Balado y col. - Mayo de 2014
26 - A Lozada - Mayo de 2014
25 - Editorial - Marzo de 2014
25 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2014
25 - EM Ylarri - Marzo de 2014
24 - L Allegro - Noviembre de 2013
24 - A Carli, B Kennel - Noviembre de 2013
24 - P Forcada - Noviembre de 2013
24 - D Drazeta - Noviembre de 2013
23 - L Allegro - Octubre de 2013
23 - A Carli, B Kennel - Octubre de 2013
23 - F Lipszyc - Octubre de 2013
23 - C Kotliar y col. - Octubre de 2013
22 - L Allegro - Agosto de 2013
22 - A Carli, B Kennel - Agosto de 2013
22 - A Vicario - Agosto de 2013
22 - A Vicario, G Cerezo - Agosto de 2013
21 - L Allegro - Mayo de 2013
21 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2013
21 - E Zaidel y col. - Mayo de 2013
21 - EM Ylarri - Mayo de 2013
20 - L Allegro - Marzo de 2013
20 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2013
20 - EM Ylarri - Marzo de 2013
20 - Y Castaño - Marzo de 2013
19 - A Carli, B Kennel - Noviembre de 2012
19 - JL Cacharrón - Noviembre de 2012
19 - N Alvarez - Noviembre de 2012
17 - L Allegro - Julio de 2012
17 - A Carli, B Kennel - Julio de 2012
17 - D Serrani - Julio de 2012
16 - A Carli, B Kennel - Mayo de 2012
16 - JL Cacharrón - Mayo de 2012
16 - I Recavarren y col. - Mayo de 2012
15 - A Carli, B Kennel - Marzo de 2012
15 - JL Cacharrón - Marzo de 2012
15 - A Cozzarin y col. - Marzo de 2012
14 - A Carli, B Kennel - Septiembre de 2011
14 - A Diaz - Septiembre de 2011
14 - MA Giorgi y col. - Septiembre de 2011
13 - L Allegro - Julio de 2011
13 - A Carli, B. Kennel - Julio de 2011
13 - LM Pupi - Julio de 2011
13 - EM Ylarri - Julio de 2011
12 - L Allegro - Mayo de 2011
12 - EM Ylarri - Mayo de 2011
12 - E Antezana Chavez y col. - Mayo de 2011
12 - PS Lipszyc - Mayo de 2011
11 - L Allegro - Marzo de 2011
11 - MS Grenóvero, J Basualdo - Marzo de 2011
11 - C Kotliar - Marzo de 2011
11 - EM Ylarri - Marzo de 2011
10 - L Allegro - Agosto de 2010
10 - MS Grenóvero, J Basualdo - Agosto de 2010
10 - EJ Zaidel - Agosto de 20
10 - G Lavenia - Agosto de 2010
9 - L Allegro - Mayo de 2010
9 - JP García, LC Millán - Mayo de 2010
9 - RM Ferrari - Mayo de 2010
8 - L Allegro - Marzo de 2010
8 - MS Grenóvero, J Basualdo
8 - AE Picarel - Marzo de 2010
8 - A Gutiérrez - Marzo de 2010
7 - L Allegro - Octubre de 2009
7 - HA Costa - Octubre de 2009
7 - EM Ylarri - Octubre de 2009
6 - L Allegro - Marzo 2006
6 - LM Zieher - Marzo 2006
6 - R Ferrari, E Zaidel - Marzo 2006