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80 - A Sayús - Junio 2013

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Trastorno Bipolar Respuesta paradojal a la supresión de antidepresivos y neurotransmisión colinérgica

Dr. Alejandro

Dr. Alejandro Sayús noradrenégicos, como ocurre en los circuitos serotonérgicoserotonérgicos. Los auto-receptores colinérgicos inhibitorios pueden contribuir a la inhibición de las neuronas colinérgicas de los núcleos PPT y LTD que también son inhibidos por inputs noradrenérgicos y serotonérgicos. Pueden contribuir a la modulación de estas interacciones tanto el GABA como la Adenosina y el ON. Un incremento de la estimulación colinérgica del LC conduce a una activación de sus neuronas, y de manera simultánea se produce una autoestimulación de Ch5-Ch6. El LC a su vez tiene un efecto autoinhibitorio y hetero inhibitorio sobre Ch5- Ch6, con un retorno al estado inicial. Bajo estos supuestos, una sobreestimulación colinérgica produciría alteraciones en el sueño. La estimulación eléctrica de los núcleos Ch5-Ch6 en gatos produce liberación de acetilcolina en la corteza y activación conductual, pero una sobreestimulación lleva a las conductas que preceden al sueño. El exceso colinérgico puede llevar a un retardo psicomotor, anergia, y a otros síntomas de inhibición conductual, como así también a inhibir las estereotipias producidas en humanos por metilfenidato. (30) La supresión de la sintomatología maníaca producida por la acción de la fisostigmina puede ser debida a la inhibición colinérgica del sistema activante límbico monoaminérgico (31, 32), lo que no impide las manifestaciones EEG propias del arousal. Pero esa inhibición conductual va seguida de un rebote maníaco 2 o 3 hs después de suspendido el fármaco. (33) Esa respuesta bifásica también se observa luego de la inyección de pilocarpina o fisostigmina: primero inhibición motora seguida de hiperactividad motora. (34) El sueño inducido por pentobarbital es antagonizado tanto por fisostigmina como por anfetamina, pero la administración conjunta no tiene ese efecto, ya que la acetilcolina va a reforzar el efecto autoinhibitorio que sobre el locus coeruleus tiene la anfetamina. El carbachol iontoforéticamente infundido en el giro dentado de la rata produce una gran hiperactividad con una latencia de 10-40 minutos. Pero esa latencia, dosis dependiente, contrasta con la inmediata respuesta a la aplicación iontoforética de NA, DA, o de agonistas dopaminérgicos. (35, 36, 37, 38) La fisostigmina produce una significativa reducción de los niveles de NA del tallo cerebral luego de 15 min. de infusión, período dentro del cual se da un incremento de la síntesis y turnover de la (14C) tirosina, precursora de la NA. Siete días después se da un incremento de la tirosina hidroxilasa (39). Se puede colegir que una hiperfunción colinérgica prolongada puede predisponer a un estado hipernoradrenérgico subsecuente a la disminución del tono colinérgico. Como diferencia, la estimulación nicotínica produce un incremento en la liberación de NA en el hipocampo. (40) Los estados hipercolinérgicos pueden entonces producir denervaciones farmacológicas de los receptores NA y DA, supersensibilidad compensatoria y up regulation. El tratamiento con amitriptilina produce un incremento en el número de sitios de unión muscarínica (up regulation) en el cerebro de ratas (41). Lo mismo ocurre con los alcaloides de la atropa belladonna. Hay evidencias de que todo tratamiento efectivo sobre la depresión y la manía involucra al sistema colinérgico, bloqueando o potenciando la acción de los sistemas monoaminérgicos o actuando sobre ambos sistemas. El litio aumenta la síntesis y liberación de acetilcolina por acción presináptica e incrementa la recaptura de colina intraeritrocitaria. (42, 43, 44) Basados en la evidencia de que la manía puede incluir una alteración de la función colinérgica, Tollefson y Senogles investigaron los efectos de diversos iones monovalentes en el receptor muscarínico colinérgico del núcleo caudado humano utilizando un antagonista radio-etiquetado, el (3H) quinuclidinil benzilato (QNB). En este estudio se observó que el Li + a una concetración plasmática 1 mM redujo específicamente la afinidad del 3H- QNB por el receptor muscarínico (aumento de la constante de disociación del 3H-QNB de 35,9 a 72,4 pM). Las observaciones sugieren que este catión media específicamente una reducción de la afinidad de los receptores muscarínicos y del número de sitios de unión (down regulation) dentro del núcleo caudado humano (45). El litio actuaría sobre la supersensibilidad colinérgica genéticamente determinada, reduciéndola y haciéndola menos apta para las perturbaciones provocadas por la hiperfunción de los sistemas catecolaminérgicos. El electroshock, produce efectos semejantes reduciendo significativamente la unión del 3H-QNB a los receptores colinérgicos muscarínicos up regulados por la administración crónica de atropina, en la corteza cerebral y en el hipocampo de la rata (46). La misma respuesta ocurre luego de un tiempo de la administración de antidepresivos tricíclicos, que up regulan los receptores muscarínicos e inducen supersensibilidad. La administración de un colinomimético en esas circunstancias produce una respuesta miótica exagerada. Es esta up regulation la que podría estar en juego en la aparición, poco frecuente pero constatada, de hipomanía o manías cuando se reducen o suspenden los antidepresivos tricíclicos, en virtud de la reactivación de la neurotransmisión colinérgica antes reducida, provocando un fuerte incremento en la neurotransmisión catecolaminérgica. En el ciclado rápido, en el que también podrían intervenir los antidepresivos tricíclicos, se produce una cadena de fenómenos. Las monoaminas actuarían de una manera inhibitoria sobre el sistema colinérgico inhibitorio produciendo subsensibilidad en el receptor presináptico y supersensibilidad en el postsináptico, y en el sistema catecolaminérgico supersensibilidad presináptica y subsensibilidad postsináptica. Como segundo paso se induciría hipersensibilidad y up regulation colinérgica postsináptica en el sistema monoaminérgico de activación, secundario a la inhibición de la función tónica colinérgica por el exceso de monoaminas. Por cambios receptoriales en los pasos anteriores se produce una reducción 30 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 13:80, Junio 2013 gradual de la actividad monoaminérgica seguida de un rápido viraje (switch) al estado de exceso colinérgico propio de la depresión clínica. El pasaje a la manía involucra en primer lugar, un incremento de la síntesis de tirosina hidroxilasa, luego cambios en los receptores monoaminérgicos consistentes en subsensibilidad de los autoreceptores presinápticos y supersensibilidad postsináptica y por último, una up regulation y supersensibilidad de los receptores postsinápticos monoaminérgicos en el sistema inhibitorio colinérgico y down regulation de los receptores postsinápticos colinérgicos en el sistema de activación monoaminérgico. Si bien estos virajes ocurren de manera rápida en la clínica, conllevan una preparación gradual de los sistemas de neurotransmisión producto de la sucesiva inhibición de un sistema por el otro, lo que se da en una relación logarítmica. La supresión de antidepresivos puede acarrear una activación porque las actividades antimuscarínicas pueden producir hipersensibilidad en el receptor colinérgico en el sistema inhibitorio colinérgico y en el sistema activador monaminérgico. La supresión del fármaco precipita una sobreactividad colinérgica la que activa la síntesis de monoaminas en el parcialmente denervado sistema de activación monoaminérgico. En algunas ocasiones la esperada down regulation del sistema monoaminérgico no ocurre, resultando en una excesiva neurotransmisión monoaminérgica que se asocia a la hipomanía o manía. Las objeciones vinculadas a la falta de acción anticolinérgica de una gran parte de los antidepresivos, se relativizan a través del hecho de que los ISRS pueden incrementar la latencia, reducir o suprimir el sueño REM, por efecto de la estimulación de los receptores 5HT1A, postsinápticos inhibitorios de las N. colinérgicas del PPT o Ch5. y del LDT o Ch6. La liberación de acetilcolina es inhibida también por los receptores 5HT1D, pero esta vez localizados en las terminales presinápticas axonales colinérgicas provenientes de estos núcleos mesencefálicos. (47) Por el contrario, la fluoxetina puede incrementar la liberación Figura 3 de acetilcolina en: - hipocampo - corteza a través de la neurotransmisión colinérgica por acción serotonérgica sobre los heterorreptores 5HT3 de las terminales axonianas colinérgicas. (48) Hipersensibilidad colinérgica como endofenotipo en el trastorno bipolar Las irregularidades en el balance colinérgico-adrenérgico en el TB fueron propuestas por Janowsky et al. en 1972 (49), postulando que la depresión está causada por un incremento de la actividad colinérgica, mientras que la manía estaría vinculada a su disminución. Estos estados colinérgicos han sido puestos en evidencia a través de provocaciones farmacológicas. Sokolski et al. (50, 51) pudieron evidenciar las respuestas pupilares a la pilocarpina en pacientes y sujetos sanos. Como ilustra la Figura 3, comparativamente con la respuesta normal a la acción de la pilocarpina, en la depresión bipolar se advierte una respuesta miótica exagerada, y esta hipersensibilidad aparece mediada por receptores mAchR3 ligados a Prot. Gq-PI, propios de las fibras circulares del iris. Por el contrario, hasta se puede predecir la severidad de una crisis maníaca por el grado de dificultad para reducir la pupila. Con el tratamiento con litio se incrementa la sensibilidad en los pacientes maníacos y la mejoría acompaña a la menor necesidad de pilocarpina. Otro objeto de estudio ha sido la velocidad de inducción del sueño REM cuando se administran agonistas colinérgicos. La inducción del sueño REM luego de la administración de arecolina resultó muy rápida en sujetos bipolares, en eutimia, libres de fármacos, comparativamente con controles sanos (52). Otros investigadores encontraron que esta inducción rápida era estado dependiente (53). Un estudio en gemelos monocigóticos arrojó una correlación interclase de 0,69 para la latencia REM acortada, sugiriendo la posibilidad de un rasgo heredable (54). En familiares de 1º grado de pacientes con depresión y supersensibilidad colinérgica se observó que el 66 % de esos familiares que mostraban depresión y el 22 % que no estaba afectado exhibían una rápida inducción colinérgica del sueño REM, sugiriendo que este rasgo se cosegrega en familias con trastornos afectivos (55). Como el estudio no incluye sujetos sanos de control, debe tomarse con cierta precaución. Las variantes alélicas de los receptores mChM2R podrían constituir un endofenotipo en el TB. La detección de genotipos modificados en el cromosoma 7q31, pusieron en evidencia una fuerte correlación con TB pero no con TDM. Un polimorfismo de nucleótido simple (SNP) en donde se reemplaza el alelo adenina por una o dos copias de timina muestra una significativa reducción en la concentración de mCh2R en corteza cingulada anterior pregenual y subgenual, con disminución de la afinidad de estos. De ello resulta un incremento de la acetilcolina intrasináptica, dado que los mCh2R constituyen un subtipo de autorreceptores que dis- EDITORIAL SCIENS // 31

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