Dra. Andrea C. Cipolla Introducción En 1949 se descubre su utilidad en la enfermedad maníacodepresiva, uso que continúa vigente y aún hoy es el principal referente para el estudio de otros fármacos en la enfermedad bipolar. Se utiliza también como terapia coadyuvante de la depresión cuando la respuesta a los antidepresivos ha sido parcial. El litio continúa siendo un fármaco de primera línea para el tratamiento de las distintas fases y tipos de enfermedad bipolar, dada la vasta evidencia disponible coinciden en esta recomendación la American Psychiatric Asociation (AAP), la guía canadiense Canadian Network for Mood and Anxiety (CANMAT), National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) y la International Society for Bipolar Disorders (ISBD). Es además de primera elección en casi todos los subtipos de la enfermedad, cuenta con la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la manía aguda y para el tratamiento de mantenimiento, que tiene por objetivo la prevención de recurrencias. Su eficacia para el tratamiento de la enfermedad bipolar lo convierte en un fármaco de mucha utilidad y el monitoreo es necesario para su prescripción segura debido a su rango terapéutico estrecho, su perfil de eventos adversos y su uso durante extensos períodos de tiempo. Más aún si tenemos en cuenta que se elimina sin metabolizar, dependiendo para ello del buen funcionamiento renal. Han surgido otras alternativas terapéuticas para el tratamiento de la bipolaridad: valproato, lamotrigina, carbamacepina y antipsicóticos atípicos con eficacia documentada, pero aún así, el litio continúa teniendo un papel destacado, muy posiblemente debido a la eficacia. En esta revisión se hará especial hincapié en los eventos adversos más frecuentes y en los más severos y en aquellas medidas que tiendan a reducir las posibilidades de que ocurra un daño. Se tratará pues, de revisar la evidencia disponible respecto al monitoreo de la función renal, tiroidea, paratifoidea (calcemia y paratohormona), aumento de peso (ligado a síndrome metabólico) y las posibilidades de prevenir o diagnosticar a tiempo la neurotoxicidad inducida por litio. El mecanismo de acción del litio (6) como estabilizador del ánimo se vincula a modificaciones en la señalización celular, acción inhibitoria y modulatoria sobre segundos mensajeros, modificación de la expresión génica y efectos neuroprotectores. A la “teoría de depleción del inositol”, que provee una explicación parcial, habría que agregarle la consideración de los eventos postsinápticos a largo plazo, esta teoría se vincula al hecho de que el litio disminuye el turnover de inositol (que al no atravesar la barrera hematoencefálica, debe sintetizarse de novo o provenir del metabolismo de los fosfoinositídicos). Produce este evento debido a la inhibición no competitiva de la inositol difosfatasa y de la inositol monofosfatasa, que catalizan la conversión de inositol difosfato (Ins1,4P 2 ) a inositol monofosfato (Ins4) e inhibiendo a la proteinquinasa C (PKC) principal mediador de las señales generadas por la hidrólisis del fosfatidil inositol 4,5 bifosfato (PIP 2 ,del ciclo membranar del inositol), regulando de este modo la excitabilidad neuronal, la liberación de neurotransmisores y la expresión génica. El ácido valproico también inhibe la proteinquinasa C. Estas interferencias disminuyen la provisión de PIP2 para que mediante la acción de la de las fosfolipasas C se produzca el diacilglicerol (DAG) y el inositol trifosfato (IP3 o Ins 1, 4, 5 P), siendo estos segundos mensajeros los que intervienen en la señalización celular. El IP3 activa canales de calcio y el diacilglicerol activa la proteinquinasa C (PKC). Habiéndose reseñado más mecanismos que sería extenso detallar aquí como, por ejemplo la disminución del sustrato myristoilado rico en alanina de la proteína quinasa C (MAR- CKS) y la vía de señalización mediada por la familia de proteínas Wnt. Por otro lado, también inhibe a la adenililciclasa, disminuyendo el AMPcíclico. Esta acción explica algunos de sus eventos adversos, la inhibición de la adenililciclasa sensible a TSH que responde menos a este estímulo y también la disminución de la respuesta de la adenililciclasa a la hormona antidiurética, evento relacionado con la diabetes insípida nefrogénica. Además, al igual que el valproato, inhibe la glucógeno sintetasa quinasa 3b, lo que genera una acción neuroprotectora. ¿Por qué insistir con el monitoreo de este fármaco? Si el monitoreo es inadecuado aumentan las chances de que se produzca un daño que podría ser minimizado o aún evitado. Algunos estudios sobre el modo en que se realiza el seguimiento de los pacientes medicados con litio permiten presumir que el monitoreo no es el adecuado en muchos casos. Se ha llevado a cabo en París un estudio de 8 años que observa que el 41 % de los 1179 pacientes tratados con litio no tenían ni una determinación sérica de creatinina anual (7). Idéntica observación ha sido reportada por estudios conducidos en Inglaterra, a pesar de la existencia de protocolos explícitos para el monitoreo de pacientes que reciben litio, un número de auditorías locales conducidas en diferentes áreas de Inglaterra en los últimos 20 años señalan que este monitoreo es subóptimo (8, 9, 10). Si lo que plantean estos estudios representa lo que sucede en el seguimiento de los pacientes medicados con litio, sería posible entonces mejorar el monitoreo para ajustarlo a las recomendaciones internacionales y mejorar de este modo la evolución sobre todo a largo plazo. Sería también interesante poder definir con más estudios si, dentro del rango terapéutico, los valores menores son eficaces para prevenir las recaídas y recurrencias de depresión y de manía. Un estudio sobre este tema llega a la conclusión de que el rango 0.6 a 0.75 meq/l sería eficaz para la prevención de recidivas y que sólo se beneficiarían con rangos mayores pacientes con episodios predominantemente maníacos (11). 10 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 13:80, Junio2013 Recomendaciones de las guías de práctica clínica en relación al monitoreo La guía de la American Psychiatric Association Treatment Guideline for Bipolar Disorders establece que las litemias se realicen cada 2 o 3 meses durante los 6 primeros meses y luego cada 6 meses a un año cuando el paciente se encuentra estable. La CANMAT sugiere que las concentraciones plasmáticas de creatinina deberían efectuarse al menos anualmente en los pacientes medicados con litio. La International Society for Bipolar Disorders (ISBD) sugiere una medición de urea y creatininemia cada 3 a 6 meses mientras dure el tratamiento con litio. Si consideramos la guía del National Institute for Health and Clinical Excellence (Nice) (2) la litemia deberá pedirse cada 3 meses o cada cambio de dosis o agregado de otros fármacos, mantener los valores dentro del rango terapéutico permite minimizar el riesgo de toxicidad renal y neurológica. La creatininemia y tasa de filtrado glomerular deberá ser solicitada cada 6 meses; la TSH, T3 y T4 también cada 6 meses. Respecto al índice de masa corporal y la circunferencia de la cintura la guía propone un chequeo anual. Si cotejamos estas recomendaciones con los resultados del metanálisis sobre la toxicidad inducida por litio de Knight deberíamos agregar la recomendación de medir la calcemia y la parathormona (PTH) dado que sus valores se encuentran aumentados en un 10 % en los pacientes medicados con litio (n=730) comparados con los controles (n=699) (5). Monitoreo plasmático del litio y estudios previos En primer término el uso del litio está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal, enfermedad del nódulo sinusal (por el riesgo de arritmias) y lactancia. En embarazo, tener en cuenta que puede inducir malformaciones congénitas (clase D, puede utilizarse pero se advierte del riesgo): anomalía de Ebstein 0,1 %, arritmias cardíacas, bocio fetal, diabetes insípida nefrogénica y floppy baby; la conducta a seguir dependerá del balance riesgo - beneficio (Cuadro 1). Anticuerpos antitiroideos positivos, antecedentes familiares de enfermedad tiroidea y bocio son contraindicaciones relativas (14). Hay opiniones controvertidas. Debe solicitarse TSH, T3, T4 y anticuerpos antitiroideos. De resultar estos positivos o existir antecedentes familiares deberá consultarse con un endocrinólogo y en caso de decidir el inicio del tratamiento con litio, posiblemente el colega titule los anticuerpos y controle la evolución. Debería chequearse el funcionamiento renal para lo cual conviene tener en cuenta algunos criterios prácticos (3). La creatininemia puede no reflejar exactamente el funcionamiento renal en algunas situaciones particulares: ya que la creatinina proviene en parte de la dieta, se reportaría aumentada en pacientes con dieta rica en carne, masa muscular aumentada y que realizaron actividad física; lo cual no significaría deterioro renal. Como contrapartida una persona mayor con poca masa muscular, con dieta vegetariana podría tener valores ligeramente aumentados y que sí signifiquen deterioro de la función renal. Por otra parte, tal como lo menciona el metanálisis de Paul R. (2010) aumentos no significativos de la creatinina en los primeros años del tratamiento con litio empiezan a ser estadísticamente significativos con el aumento de duración del tratamiento (12). También será necesaria la osmolaridad urinaria, dado que el litio induce diabetes insípida nefrogénica en el 50 % de los pacientes (4). Convendría asesorar a los pacientes para que no restrinjan la ingesta de líquido en su intento por evitar las molestias de orinar más de lo habitual, ya que eso podría aumentar el riesgo de toxicidad por litio. Pedir además ionograma y calcemia, en función de evaluar la función de la paratiroides (Cuadro 2). Como la prescripción suele ser prolongada, aumentan las chances de que exista Cuadro 1 Contraindicaciones - Paciente con insuficiencia renal. - Enfermedad del nódulo sinusal. - Embarazo y lactancia. - Anticuerpos antitiroideos positivos, antecedentes familiares de enfermedad tiroidea y bocio son contraindicaciones relativas. 1 Hay opiniones controvertidas. 2 1. Dra. Paula Antúnez. 2. Bocchetta et al, 2007. Cuadro 2 Litemia Creatininemia y tasa de filtrado glomerular TSH, T3 y T4 Calcemia Peso, índice de masa corporal Circunferencia de cintura NICE 1 Metanálisis sobre toxicidad del Litio 2 3 meses / cambio dosis o + fármacos < riesgo toxicidad renal, neurológica Cada 6 meses TFG< 6,22 ml/min casos - controles Cada 6 meses 4 % hipotiroidismo THS> 4 ul/ml no Ca+ PTH> 10 % Cada 12 meses Ganancia de peso 7 % (OR1,89,27-2,82,p=0,002) 1. Adaptado del National Institute for Health and Clinical Excellence http/guidance.nice.org.uk/CG38/guidance/pdf/english. 2. Adaptado de Mc Knight et al. 2012. EDITORIAL SCIENS // 11
