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82 - LM Zieher - Octubre 2013

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El circuito cerebral de la recompensa en los trastornos afectivos

Prof. Dr. Luis María

Prof. Dr. Luis María Zieher conductas de tipo depresivo, incrementando la susceptibilidad al estrés. Las citoquinas proinflamatorias IFN-alfa, IL-6, IL-1beta y el factor de necrosis tumoral alfa, actuando en hipocampo y en el NAcc inducen respuestas conductuales de tipo depresivo y sus cascadas de señalización río abajo incluyen el NFKB y sus reguladores IKK e IKB que promueven e inhiben respectivamente la fosforilación del NFKB, induciendo la formación de espinas ,inmaduras en individuos susceptibles y no en los resilientes (16, 17, 18). Uno de los blancos transcripcionales que median estos efectos del NFKB parece ser una pequeña ATPasa llamada RAC1 (10) que fue identificada como mecanismo epigenético en el NAcc de humanos depresivos donde se encuentra reducida su expresión. El estrés reduce la expresión RAC1 por un mecanismo similar en roedores lo que resulta necesario y suficiente para inducir cambios de tipo depresivo en la conducta y la plasticidad sináptica excitatoria. La proteína juega un rol crítico en la regulación vía citoesqueleto del crecimiento de las espinas dendríticas en el NAcc (10). La susceptibilidad es controlada por: CREB NFKB (19, 20, 21) La resiliencia, en cambio involucra: Delta FOS beta (un factor de transcripción FOS), SRF (serum response factor), Figura 2 Los animales susceptibles muestran una reducida transcripción del gen Rac1 en el NAcc con reducida pan-acetilación (A) y aumentada metilación (M) lo que lleva a la reorganización del citoesqueleto de actina, aumento del número y función de sinápsis excitatorias. La disminución de GluA2 en animales susceptibles es codificada por Gria2). Tomada de referencia 1. Figura 3 Aumentada vulnerabilidad al estrés a través de la imprimación (priming) de la señalización por BDNF en el Nacc. A la izquierda en condiciones control y a la derecha luego del estrés crónico o la exposición a cocaína. El estrés induce CREB y NF-kB y el inhibidor de la kinasa del NF-kB (IKK). Tomada de referencia 1. 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 13:82, Octubre 2013 ELK1 (junto a SRF regula ciertos genes) y Beta-catenina (río debajo de la señalización WNT) Los factores de transcripción regulan la expresión génica junto a cambios complejos en la estructura de la cromatina por histona deacetilasas, histona metiltransferasas y DNA metiltransferasas cuyos efectos se han demostrado en áreas de los circuitos de recompensa y validados en estudios postmortem en humanos (1, 2). Una conclusión interesante es la superposición de cambios en la cromatina que se dan en resiliencia con los inducidos por tratamientos antidepresivos crónicos en animales susceptibles. La proteína Rac1, un regulador crítico de la actina del citoesqueleto, se reduce en el NAcc tanto en depresión como en modelos animales de adicción lo que lleva al crecimiento de espinas dendríticas inmaduras en las MSNs del NAcc y esto es consecuencia de modificaciones epigenéticas selectivas en esta región, del gen que codifica Rac1, tanto en modelos de estrés en roedores como en humanos depresivos (estudios post-mortem). Las aproximaciones moleculares a la depresión no han dado hasta ahora frutos que se reflejen en antidepresivos nuevos, en el sentido que sus mecanismos de acción sean diferentes a los AD monoaminérgicos. Solo ketamina y escopolamina (1) son drogas mecanísticamente diferentes a los AD monoaminérgicos pero sus usos son limitados y no cuentan con aprobación por el FDA. El agonista melatoninérgico agomelatina, tiene también actividad sobre receptores a 5- HT y cuenta con aprobación de varias agencias regulatorias pero no del FDA. El gran desarrollo de algunos de los modelos experimentales de depresión que cuentan con evidencias moleculares, sistémicas y conductuales no se han traducido en nuevos medicamentos, pero al avanzar en la comprensión patofisiológica del trastorno y sus correlatos neuroimagenológicos, permitirán, junto a las modernas técnicas de investigación, buscar marcadores biológicos de los endofenotipos diferentes que se combinan para generar un trastorno que posee múltiples subtipos que los agrupan en clusters diferentes. Referencias bibliográficas 1. Russo Scott J y Nestler E.J. The brain reward circuitry in mood disorders. (2013) Nat.Rev. Neurosci. 14: 609-625. 2. Nestler E.J. & Carlezon W.A. The mesolimbic dopamine reward circuitry in depression. (2006) Biol. Psychiatry, 59:1151-1159. 3. Hnasko T.S. et al. Ventral tegmental area glutamate neurons:electrophysiological properties and projections. (2012) J. Neurosci. 32: 15076-15085. 4. Ikemoto S. & Wise R.A. 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