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83 - A Vicario - Noviembre 2013

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Sistema reninaangiotensina, deterioro cognitivo y demencia. Implicancias terapéuticas de su inhibición

Psicofarmacología

Psicofarmacología 13:83, Noviembre 2013 corteza cerebral, el hipocampo, la amígdala y otras zonas del cerebro vinculadas a la cognición, en función de la fragmentación de la proteína precursora del amiloide (PPA). Cuando la PPA, anclada en la membrana celular, se corta en el sitio a (alfa) los fragmentos generados son inocuos, en tanto, cuando el corte se produce en las regiones b (beta) y g (gamma), se libera el péptido Ab1-42 entero, el cual se agrega en placas tóxicas (Figura 1). Estos depósitos son, en última instancia, los responsables del daño (estrés oxidativo, inflamación) que conllevan la pérdida neuronal. Si bien se ha confirmado una alteración con base genética en la PPA (mutación en PPA, presenilina 1 y 2), pareciera que, por sí solo el depósito de Ab no es causa suficiente para desarrollar la enfermedad ya que, se ha comprobado que algunos pacientes con importante carga de amiloide en su cerebro no desarrollan la enfermedad, tal el caso del Nun’s study (1). Este, realizado en la comunidad religiosas de Notre Dame demostró una disociación entre las lesiones neuropatológicas y la enfermedad clínica, es decir, cerebros que cumplían los criterios anatomopatológicos de EA no habían presentado signos clínicos cognitivos de demencia en vida. Es así que, la idea que ciertos factores ambientales sean necesarios para desarrollar la demencia tipo Alzheimer comienzan a tener viabilidad. La predisposición genética interactuando con ciertos factores ambientales tales como la enfermedad vascular (en especial la HTA), son capaces de expresar la enfermedad. Si bien la evidencia científica es creciente en tal sentido, algunos puntos de controversia aún continúan siendo materia de debate. Así, la HTA, el FR más prevalente y la principal causa de mortalidad a nivel mundial, cobra especial dimensión. Su vínculo con el deterioro cognitivo y la demencia ha quedado claramente establecido en numerosos estudios publicados con más de 20 años de seguimiento [HANON]. Además, los hubo aleatorizados-controlados, evaluando el efecto que el tratamiento antihipertensivo podría ejercer sobre la función cognitiva, ya sea, evitando su declinación o deterioro o disminuyendo la incidencia de demencia. Finalmente, la edad, tal vez el FR más importante. Los avances científico-tecnológicos acontecidos en los últimos sesenta años han aumentado la expectativa de vida, en especial debido al control de las enfermedades infecciosas y en segundo término a la disminución de la mortalidad cardio y cerebrovascular. Este fenómeno es la consecuencia de un envejecimiento demográfico por el cual, la población mayor de 65 años se ha duplicado, representando el 10,2 % y la mayor de 80 años se quintuplicó en número, proyectando un crecimiento del 9 % cada cinco años [INDEC]. Este envejecimiento poblacional conlleva importantes consecuencias sociales, tales como el sobre-envejecimiento y la dependencia social de este grupo vulnerable a las enfermedades discapacitantes. Tratamiento antihipertensivo y prevención de deterioro cognitivo Queda claro entonces, que las bases genéticas interaccionando con factores ambientales son responsables de los casos esporádicos o tardíos de la EA, colocando al control de la enfermedad vascular como uno de los pilares en la prevención de una enfermedad, al menos hoy día, incurable. Desde este punto de vista, debe tenerse en claro, que hablar sobre consecuencias neurológicas de la hipertensión arterial resulta perimido, es enfocar el problema en el daño anatómico que la enfermedad vascular puede ocasionar en el cerebro. La creciente evidencia demuestra que los trastornos cognitivos (deterioro cognitivo leve o demencia) pueden ser el resultado de un daño vascular subclínico en el cerebro que comienza en etapas medias de la vida para manifestarse como enfermedades cognitivas en las etapas tardías. Es así que resulta necesario denominar a estas como consecuencias o complicaciones “neuro-psiquiátricas”. FIGURA 1 Fragmentación de la proteína precursora de amiloide (PPA) Secretasa a Secretasa b Secretasa g Alfa (a) Beta Ab1-42 Gamma Normal Alzheimer Fragmentación de la PPA. Corte normal mediado por la alfa secretasa (izquierda). EDITORIAL SCIENS // 19

Dr. Augusto Vicario, Dr. Gustavo Cerezo ¿Podría entonces, el tratamiento de la HTA, prevenir o retrasar el deterioro cognitivo o la aparición de un cuadro demencial incluida la enfermedad de Alzheimer? La respuesta a esta pregunta pareciera ser afirmativa, basados en que el tratamiento es, en definitiva, la única herramienta que disponemos hoy para afrontar este problema. Centrando el desafío en el estricto control de la HTA que daña la salud vascular. Numerosos estudios aleatorizados controlados fueron realizados sobre la base de esta hipótesis. Entre ellos, tres mostraron resultados con significación estadística. El primero, el Systolic Hypertension in Europe - Syst-Eur (4, 5), realizado como parte del Vascular Dementia Project en Europa, intentaba demostrar que la hipertensión sistólica incrementaba el riesgo de demencia en personas mayores de 60 años. A los 2 años de iniciado el seguimiento, el estudio debió suspenderse y continuar en forma abierta dado la diferencia en los resultados en ambas ramas. Así, el tratamiento antihipertensivo fue asociado con una baja incidencia de demencia (50 % y 55 % cuatro años después). Ello implicaba que, tratar 1.000 pacientes hipertensos durante 5 años previene 19 casos de demencia. Además, paradójicamente a lo esperado entre los 32 casos de demencia aparecidos, 23 fueron enfermedad de Alzheimer y solo 2 casos fueron atribuidos a demencia vascular. El Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study – PROGRESS (6), realizado en 6.105 aleatorizados en dos ramas (placebo-control) para comparar la terapia combinada vs monoterapia observó, no solo una reducción del ataque cerebrovascular en hipertensos como en no-hipertensos, sino una reducción en la declinación cognitiva del 19 % y una reducción del 34 % en la incidencia de demencia en pacientes con ACV recurrente. Por último, el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation – HOPE (7), sobre 9.297 participantes, no solo demostró que con una modesta reducción de la presión arterial (PAS 3.8 mm Hg y PAD 2.8 mm Hg) disminuía el riesgo relativo de ACV en 32 % y en 61 % el de ACV fatal, sino que además reducía el DC relacionado al ACV en 41 %. La droga utilizada en el primer estudio fue un antagonista cálcico (nitrendipina) asociado a un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (enalapril) y/o un diurético (hidroclorotiazida). El estudio PROGRESS utilizó perindopril asociado también a un diurético, en este caso la indapamida. En tanto, el estudio HOPE utilizó solo ramipril. Salvo el estudio Syst-Eur, los demás no fueron diseñados para evaluar resultados cognitivos. Es así que la disparidad entre los test utilizados en la evaluación neuro-psicológica y los tiempos de seguimiento cortos sean, tal vez, las razones principales que puedan sesgar los resultados. Esto justificaría en parte, porqué otros estudios como el SHEP (Systolic Hypertension in Elderly Program) (8), el SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in Elderly) (9), el PRoFESS (Prevention Regimen for Effectivily Avoiding Second Strokes trial) (10) o el HYVET-COG (Hypertension in Very Elderly Trial) (11), a pesar de haber alcanzado descensos de la presión arterial similares con las distintas drogas utilizadas, no han mostrado resultados con significación estadística, sobre los parámetros cognitivos evaluados. Sin embargo, ello no implica que, reducir la incidencia de demencia en aproximadamente 10 % (como informan estos estudios negativos) no signifique una diferencia “clínica” importante. Sistema renina angiotensina y deterioro congnitivo En la última década, la activación del sistema reninaangiotensina (SRA) ha sido postulado como el nexo entre las enfermedades vasculares y las enfermedades cognitivas, incluida la EA. La enzima de conversión de la angiotensina (ECA), tanto su forma tisular como circulante, presentan una alta expresión a nivel cerebral siendo sus niveles determinados genéticamente. Varios estudios han intentado relacionar los polimorfismos genéticos de la ACE (ACE-1) con la EA, siendo que esta enzima inhibe la agregación del Ab in vitro. Los niveles elevados de angiotensina II (Ang-II), un octapéptido asociado a la regulación de la presión arterial mediante vasoconstricción y estimulación de aldosterona, ejercen un efecto inhibitorio sobre el sistema colinérgico (sistema neurotransmisor). De manera que, así como la inhibición de la ECA estimularía la agregación del Ab, también disminuiría la concentración de Ang-II (con efectos benéficos sobre la HTA y la liberación de acetilcolina) y produciría un up-regulation de la nepresilina (una enzima en la cadena proteolítica del angiotensinógeno) que degrada el Ab (12, 13). La Ang-II, es metabolizada en Ang-III, Ang-IV y otros fragmentos como la Ang-1-7 y Ang-1-4. Todos farmacológicamente activos sobre múltiples receptores, que demuestran experimentalmente su FIGURA 2 Cadena proteolítica de la Angiotensina Angiotensinógeno Renina Angiotensina I ECA Angiotensina II AP Angiotensina III AP-N Angiotensina IV EP ECA 2 NEP Angiotensina 1-4 ECA: enzima de conversión de la angiotensina. ECA 2: enzima de conversión de angiotensina 2. EP: endopeptidasa AP: aminopeptidasa NEP: neprilisina AP-N”: aminopeptidasa neutral ECA 2 Angiotensina 1-9 ECA Angiotensina 1-7 ECA Angiotensina 1-5 20 // EDITORIAL SCIENS

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