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91 - A Sánchez Toranzo - Abril 2015

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Grupo Z: hipnóticos no benzodiazepínicos

Dra. Adriana

Dra. Adriana Sánchez Toranzo, Dra. Federica Hansen, Farm. Mariano Scolari prematuro. - Las condiciones antes mencionadas ocurren a pesar de que las circunstancias para el sueño son apropiadas. - Alteración de las funciones de la vida diurna. El insomnio puede considerarse de corta duración, crónico, o de otras características (Darien, IL, 2014). El insomnio de corta duración, también conocido como agudo o relacionado al estrés, tiene una duración máxima de tres meses. Este tipo se presenta, en líneas generales, por la ocurrencia de algún estresor, ya sea, dolor, hospitalización, o una circunstancia personal adversa. Es decir, el insomnio transitorio puede producirse en personas que normalmente duermen bien y puede deberse a una alteración de las condiciones del entorno. El insomnio de corta duración puede ser recurrente y se relaciona con algún problema emocional o un síntoma más importante como el dolor agudo. El insomnio crónico puede atribuirse a un trastorno psiquiátrico subyacente (especialmente la depresión), así como a un consumo excesivo de cafeína, abuso de alcohol o drogas, o como efecto adverso de otros fármacos con los que se esté en tratamiento. Ocurre alrededor de tres veces a la semana por tres meses o más a pesar de disponer de oportunidad y de un ambiente adecuado para favorecer el sueño. También puede presentarse durante algunas semanas al año con recidivas anuales. El tipo restante es un tipo de insomnio que reúne cualidades de los tipos anteriores pero que no puede clasificarse como ninguno de ellos. El insomnio debe entenderse como una patología. Sin embargo, en el caso de los ancianos puede presentarse como un trastorno más relacionado con el envejecimiento. En casos leves puede abordarse de manera no farmacológica mediante la higiene del sueño. Esto es, el favorecimiento de las condiciones adecuadas para la conciliación del sueño, técnicas relajación entre otras medidas. Como se menciona en otra parte de la obra, las benzodiazepinas además de ser ansiolíticas poseen acción hipnótica. Sin embargo, a la hora de considerar la población geriátrica, debe mencionarse que las BDZ son consideradas como drogas potencialmente inapropiadas puesto que está facilitada la hipersedación y el riesgo de caídas (Leiderman EA, Mugnolo JF, Bruscoli N, Maíz J, 2006; Pacia JL, García Alfarob M, Redondo FJ, et al., 2015). El desarrollo de fármacos con actividad hipnótica pero que no están químicamente relacionados con las BDZ son los llamados hipnóticos no benzodiazepínicos o drogas Z, que han sentado un punto de clivaje en el tratamiento del insomnio. Aunque carecen del perfil de sedación no deben ser considerados como drogas inocuas, por lo que su empleo debe estar vigilado por los profesionales de la salud. Estas drogas eran la promesa de la “molécula ideal” por su farmacocinética, su acción específica sobre el sueño y la garantía de no padecer efectos diurnos. Con el paso de los años y su uso cada vez mayor comenzaron los reportes de efectos adversos. El grupo drogas Z: zolpidem, zopiclona y zaleplon o “hipnóticos del nuevo millenium” reemplazan los efectos de las benzodiacepinas en cuanto a su acción hipnótica sin tener las consecuencias a largo plazo de adicción y trastornos en la memoria que este grupo tiene demostrado de manera indiscutida al día de hoy (Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, et al, 2012). Farmacología de los hipnóticos no benzodiazepínicos Es importante considerar algunos conceptos neuroquímicos para comprender el funcionamiento de estos fármacos. La conciliación del sueño es el resultado de la puesta en marcha de un complejo andamiaje de fenómenos neurales. Sin embargo, se ha demostrado que la promoción de las acciones del ácido – g – amino butírico (GABA) reduce el período de la latencia del sueño y favorece su mantenimiento. Esto se debe a que la estimulación del receptor GABA A (el principal receptor GABAérgico) produce, entre otros efectos, hipnosis. Estructuralmente, el receptor GABA A es un pentámero que conforma en su centro un canal iónico que permite el paso de cloruro a favor de gradiente electroquímico cuando es estimulado. Esto produce la hiperpolarización de la neurona llevando a un descenso en su actividad y en la frecuencia de disparo. Los ligandos exógenos por excelencia y mayormente estudiados son las BDZ. En presencia de GABA, la unión de estas drogas a su sitio en el receptor, conocido como sitio de BDZ, favorece la fijación de las dos moléculas de GABA necesarias para activar el receptor. De esta manera, aparecen los efectos farmacológicos clásicos de estos fármacos: ansiolisis, hipnosis, miorrelajación, sedación, efecto anticonvulsivante y, la no siempre deseada, amnesia. Si bien se han clonado varias subunidades del receptor, está bien establecido que la configuración más abundante en el cerebro es la 2a; 2b; g. Las BDZ se fijan a la interfase a g del receptor. Debe tenerse en cuenta que no todos los receptores GABA A median exactamente las mismas acciones. Esta circunstancia está condicionada por el tipo de subunidad a. Así se han caracterizado farmacológicamente dos tipos de receptores con subunidades α diferentes que median efectos diferenciales. De este modo los receptores que contienen la interfase a1g poseen el sitio de fijación a BDZ 1 y los que poseen la interfase a2/3/5-g poseen el sitio de fijación BDZ 2. En tanto que el sitio BDZ 1 media la sedación, la amnesia, el efecto anticonvulsivante y la hipnosis, el BDZ 2 tiene a su cargo el efecto ansiolítico y la miorrelajación. Una característica de las BDZ es la falta de selectividad por ambos receptores, lo que conlleva a que, en mayor o menor medida, produzcan todos efectos farmacológicos antes mencionados. De ahí que es razonable concebir que las BDZ pueden ser útiles en el tratamiento del insomnio y así lo ha sido por mucho tiempo. Sin embargo, la aparición de tolerancia al efecto hipnótico, el “acostumbramiento” al uso de las drogas por parte del paciente, la producción de efectos farmacológicos sinérgicos pero no indispensables para tratar el insomnio y el aumento del riesgo de caídas y fallas mnési- 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:91, Abril 2015 Figura 1 TABLA 1 Comparación química y del tiempo de vida media de los hipnóticos no benzodiazepínicos con el midazolam Fármaco Estructura química Vida media aproximada (horas) Midazolam Zolpidem Zaleplon Zoplicona Eszopiclona Benzodiazepina Imidazopiridina Pirazolopirimidina Ciclopirrolona Ciclopirrolona 4-6 1.5-8 1 5-7 6-8 cas en los adultos mayores, planteó la necesidad de drogas que mostraran un perfil farmacológico más selectivo pero no menos eficaz. A partir de esta concepción se han desarrollado los ya mencionados hipnóticos no benzodiazepínicos, también conocidos como drogas Z. Los mayores representantes del grupo son el zolpidem, el zaleplon y la zoplicona. Ninguno de los tres guarda relación química con las BDZ. En la figura 1 se da cuenta de ello mostrando el núcleo básico de las BDZ (izquierda) y la estructura del zolpidem (derecha). Si bien las drogas Z tienen como blanco farmacológico el receptor GABA A, no mimetizan los efectos de las BDZ. Quizás el más interesante de los tres, y cabeza de serie, sea el zolpidem. Dicho fármaco pertenece a la familia de las imidazopiridinas. Ejerce su acción como hipnótico tras mostrar selectividad por el sitio BDZ 1 del receptor GABA A que lo contiene. De esta manera la hiperpolariazación causada por el zolpidem lleva a la sedación y la hipnosis favoreciendo la instauración del sueño con mínimos efectos ansiolíticos, anticonvulsivantes y miorrelajantes. El zalplon muestra un perfil farmacológico similar al del zolpidem. La zoplicona muestra menor selectividad que sus congéneres de grupo mostrando un perfil más parecido al de las BDZ. La eszopiclona es la droga más moderna del grupo Z. Es el isómero S de la zopiclona, forma parte del grupo de las ciclopirrolonas, y su mecanismo de acción es similar a la zopiclona, interactúa con varios subtipos de receptores GABA A, con una selectividad para los subtipos a 1 2 3 y 5. Farmacocinética Desde el punto de vista farmacocinético poseen un tiempo de vida media similar a las BDZ de ultracorta duración (Ver tabla) y son metabolizados parcialmente por el CYP3A4 (CYP 2C8 también metaboliza zoplicona) dando metabolitos mayormente inactivos que se excretan por vía renal (Mandrioli R, Mercolini L, Raggi MA, 2010). EDITORIAL SCIENS // 25

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