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94 - MS Perez de Vargas - Octubre 2015

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Tratamiento polifarmacológico en pacientes duales de alto riesgo. Parte 2

Dra. María Sol

Dra. María Sol Perez de Vargas piramidales de la corteza prefrontal. Estos hallazgos marcan una disminución en los inputs sinápticos excitatorios a las neuronas piramidales, tanto de aquellos que provienen de la propia corteza como de las estructuras subcorticales (el tálamo y ATV) (7). La EQZ presenta déficits presinápticos multigénicos; el grupo que presentó mayores diferencias en la EQZ fue el relacionado con la función secretoria presináptica (grupo PSYN) cuyas proteínas participan en la "mecánica" de la liberación de neurotransmisores en el ciclo fusión - exocitosis. La expresión reducida o la mutación de múltiples genes PSYN que actúan presinápticamente conduce a una liberación alterada de vesículas sinápticas por los terminales nerviosos. Estas deficiencias no serían apreciables en un contexto de baja actividad sino en situaciones de alta tasa de disparo o firing sincronizado y sostenido, incluyendo LTP (long term potentiation). Esto alteraría en los esquizofrénicos la capacidad de mantener tanto la frecuencia como la duración de las descargas en la corteza y entre las estructuras corticales y subcorticales como las redes cortico-estriatales y tálamo-corticales que conforman los distintos circuitos córtico-estríotálamo-corticales. Además, la deficiencia de la proteína RGS 4, que interviene en la señalización de proteínas G, se correlaciona con la regulación de proteínas Gi/Gq acopladas a los receptores target de los antipsicóticos típicos y atípicos. La proteína RGS4 mapea en la región cromosómica 1q21-22, un locus vinculado con alta susceptibilidad en la EQZ (8). • Consumo de drogas Investigaciones histológicas, inmunohistoquímicas y morfométricas, han demostrado profundas alteraciones morfológicas en el cerebro de los abusadores a diferentes drogas. Los principales resultados incluyen la pérdida neuronal, alteraciones neurodegenerativas, una reducción de la proteína glial fibrilar ácida en astrocitos, daño axonal generalizado con la activación microglial concomitante, así como cambios reactivos y degenerativos de la microvasculatura cerebral. Casi todas las drogas de abuso alteran la conectividad estructural de las neuronas en el circuito de recompensa. Una consecuencia evidente de dichos cambios es el número, forma y el tamaño de las espinas dendríticas en las neuronas espinosas medianas GABAérgicas (MSSN) en el núcleo accumbens (NAc), los cambios en los circuitos neuronales y las conductas relacionadas con la adicción (14). Las características de larga duración de la adicción han conducido a proponer que en el mecanismo de acción de la adicción estarían involucradas alteraciones en factores de transcripción, entre los cuales se encuentra el CREB. Este factor es mediador de muchos de los efectos del sistema del AMPc, está regulado por fosforilación y se une a secuencias específicas del ADN, aumentando o disminuyendo la tasa de transcripción de determinados genes. Estudios realizados en diferentes laboratorios han demostrado que la administración aguda de cocaína aumenta la expresión de Fos y Jun en el NAc. Este aumento se produce a través de la activación indirecta de los receptores de D1 y la subsiguiente activación de la vía del AMPc. En contraste, la administración crónica de cocaína suprime la habilidad de una posterior dosis aguda de inducir la transcripción de Fos, aunque mantiene aumentada la actividad de unión del dímero Fos/Jun (complejo AP1) al ADN, ya que se activan otras proteínas que se unen a esta región, llamada FRAs (proteínas similares a Fos) crónicas. Este cambio cualitativo podría alterar la actividad transcripcional de las neuronas, afectando su funcionamiento a largo plazo (15). Cocaína y EQZ El uso de cocaína se encuentra asociado a una significativa morbilidad respecto de las patologías psiquiátricas. The Drug Abuse Warning Network, una organización en USA que monitorea emergencias psiquiátricas relacionadas al abuso de sustancias, ha estimado que más de 500 000 visitas en guardias de emergencia que han sido por uso indebido de sustancias, se ha debido a la cocaína. Un ranking basado en evidencia ha medido objetivamente que la cocaína es la segunda droga más dañina, siendo la heroína la primera droga ilegal que provoca mayor daño (16). La impulsividad causada por el uso de cocaína está relacionada a trastornos en la corteza órbitofrontal (17). La impulsividad también se encuentra relacionada a las recaídas en pacientes abstinentes. En un estudio que investigó 1626 participantes dependientes de sustancias, evaluados seis a doce meses posteriores al tratamiento, el motivo más frecuente relacionado con la recaída fueron las “conductas impulsivas sin causa conocida”. Al utilizar la escala de impulsividad de Barrett (BIS), los adictos a cocaína con puntuaciones más altas (indicando intensa impulsividad) reportaron síntomas de abstinencia más severos, situación que podría contribuir a las posteriores recaídas (Kampman et al., 2002) (18). Existe evidencia que sugiere que la impulsividad juega un papel importante en la continuidad del uso de cocaína, y que podría estar relacionado a la desregulación de la corteza órbitofrontal secundaria al uso crónico. Estudios preclínicos y clínicos continúan definiendo la compleja farmacología y farmacodinamia de la cocaína desde los mecanismos moleculares hasta el comportamiento provocado. Otras investigaciones han determinado cambios neuroplásticos en individuos dependientes a cocaína. Este psicoestimulante tiene la habilidad de provocar plasticidad sináptica en circuitos cerebrales asociados al estímulo de recompensa. Estudios por imágenes han identificado cambios en áreas límbicas relacionadas a la transmisión dopaminérgica (DA). Esto podría demostrar vulnerabilidad fenotípica a la dependencia a cocaína por lo que podría proveer e identificar blancos terapéuticos. Todo esto, además, sostiene que la dependencia es una patología neurobiológica identificable. 8 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:94, Octubre 2015 Se está desarrollando, por ello, farmacoterapias que ayuden a aumentar el nivel basal de DA, enfatizar el funcionamiento de la corteza órbitofrontal, revertir la neuroplasticidad aberrante provocada por la cocaína y bloquear los aumentos de la neurotransmisión de norepinefrina y glutamato asociados a las recaídas (11). El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-V) a no incluye el craving dentro de los criterios diagnósticos, tanto de la dependencia como de la abstinencia de sustancias. De acuerdo con Bruijn y colaboradores (2004), la falta de inclusión del craving dentro de los criterios diagnósticos de dependencia o abuso del alcohol genera una brecha con las modernas investigaciones de la neurobiología y tratamiento del alcoholismo, los cuales se focalizan en los síntomas de abstinencia y el craving. Otros estudios epidemiológicos, basados en observaciones clínicas, concluyen que las probabilidades de abstinencia a largo plazo aumentan si el adicto se aleja del entorno rico en estímulos asociados con la droga. La neuroadaptación ocurre, según este modelo, con mayor frecuencia y de modo más permanente en personas con mayor riesgo de desarrollar dependencia alcohólica ya sea por predisposición genética o porque adquirieron la susceptibilidad a través de experiencias repetidas de estrés. Estas experiencias pueden ser la aparición de una enfermedad psiquiátrica o factores del ambiente, como un trauma o el fallecimiento de un familiar. Las ganas compulsivas son un fenómeno complejo que involucra tanto procesos cognitivos como afectivos (19). Diversos neurotransmisores intervienen en los mecanismos neurobiológicos de las adicciones. La dopamina fue el más estudiado, destacándose su acción, principalmente sobre dos clases de receptores: D1 y D2. Si bien la estimulación de ambos receptores interviene en los mecanismos reforzadores del consumo de drogas, tienen efectos opuestos con relación a las conductas de búsqueda y recaídas. Se demostró que la estimulación de los receptores D2 mediaría, a través de la inhibición de la adenilciclasa y disminución del AMPc, los mecanismos de recaída y craving, mientras que la estimulación de los receptores D1, produce un aumento de la adenilciclasa y AMPc, e interviene en otros aspectos relacionados con el consumo, como la recompensa y la disminución de la conducta compulsiva o saciedad (20). Cocaína y mecanismo de acción de las drogas de abuso Las distintas drogas de abuso actúan a través de diferentes mecanismos; la proteína transportadora de dopamina (DAT), encargada de finalizar la señal del neurotransmisor, transporta la monoamina desde la sinapsis hacia los terminales. Es inhibida por la cocaína, aumentando la dopamina sináptica. Esta activación indirecta de los receptores dopaminérgicos D1 y D5 por parte de la cocaína estimula la proteína G estimuladora (Gs).Esta proteína activa la adenilil ciclasa que genera AMPc y activa la proteína kinasa dependiente del AMPc (PKA); esta proteína fosforila otras proteínas que median las acciones de la cocaína en la función dopaminérgica mesolímbica. La cocaína también activa los receptores dopaminérgicos D2, D3 y D4 cuya activación exhibe efectos opuestos a la activación D1 y D5, activando la proteína G inhibitoria (Gi) y, posteriormente inhibiendo la adenilil ciclasa. En consecuencia, se establece un balance entre los niveles de los subtipos Gi y Gs de proteínas G en las acciones agudas y crónicas de la cocaína. La exposición crónica a la cocaína induce la up regulation de la actividad de TH (tirosina hidroxilasa), a través de la per- a. Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-V). Asociación Americana de Psiquiatría, 2013. EDITORIAL SCIENS // 9

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