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94 - MS Perez de Vargas - Octubre 2015

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Tratamiento polifarmacológico en pacientes duales de alto riesgo. Parte 2

Dra. María Sol

Dra. María Sol Perez de Vargas turbación de otra vía, la del ERK. Horger y colaboradores (1999) demostraron que una infusión de la neurotrofina BD directamente sobre el VTA previene y revierte la capacidad de la cocaína para aumentar la actividad de TH en el VTA (Area Tegmental Ventral) y también previene la up regulation del AMPc en el NAc. No ocurre lo mismo con el factor de crecimiento nervioso (NGF), ya que el VTA tiene bajos niveles del receptor específico de NGF (TrkA), pero altos niveles del receptor específico del BDNF, TrkB (21). A su vez, es necesario tener en cuenta que la infusión aguda de BDNF aumenta los niveles de ERK, mientras que la crónica los disminuye, lo cual sugiere que la activación persistente de ERK conduciría a una disminución compensatoria en la expresión de la cascada del ERK, retornándolo a sus niveles normales (22). Los efectos reforzadores de los opiáceos involucran la activación de elementos dopaminérgicos y distintos elementos en el circuito mesolímbico cortical; los de la nicotina involucran los sistemas dopaminérgicos y opioides; los del etanol resultan de interacciones con distintos sistemas de neurotransmisores como GABA, glutamato, DA, opioides y serotonina (5-HT). Es decir, múltiples sistemas de neurotransmisores estarían involucrados en los mecanismos de adicción a distintas drogas de abuso. Wise, en su teoría de la motivación ¨psicoestimulante¨ propone la asociación del sistema dopaminérgico mesolímbico para mediar las respuestas de aproximación (wanting) y placer (liking). El consumo habitual sensibiliza el sistema dopaminérgico mesolímbico y la excesiva descarga dopaminérgica incrementa la ¨saliencia¨ al consumo incentivo, que es entonces, patológicamente atractivo. En este proceso participan también el sistema de la amígdala extendida y una anormal (insuficiente) actividad de la PFC (corteza prefrontal) para inhibir tempranamente conductas de búsqueda asociadas con recompensas inmediatas (23). Mecanismos adaptativos de dependencia a las drogas de abuso El mecanismo adaptativo de dependencia mejor establecido a nivel celular, involucra la up regulation de la vía del AMPc (cíclico), ya que la exposición crónica conduce a una up regulation compensatoria, con un aumento en la actividad de la PKA y la consecuente fosforilación de canales iónicos (24). Este mecanismo neuroadaptativo también ocurre en el NAc (Núcleo Accumbens), en repuesta a la administración crónica de cocaína. Las neuronas del NAc aumentan su respuesta debido a que los receptores dopaminérgicos están activados por exceso de dopamina. La administración de opiáceos o cocaína produce una serie de adaptaciones en las neuronas del VTA y el NAc. En el VTA, varias proteínas fosforiladas por la PKA son alteradas, lo cual aumenta los niveles de la enzima limitante de la síntesis de dopamina, tirosina hidroxilasa (TH) y disminuye los niveles de proteína del citoesqueleto. En el NAc, aumentan los niveles PKA como resultado de un incremento en la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos D1, que induce activaciones e inhibiciones de distintas proteínas. Los niveles de la proteína Gi están disminuidos y la actividad del PKA está aumentada en el NAc, como consecuencia 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:94, Octubre 2015 de la hiperestimulación de los receptores D1, causada por el incremento en la DA sináptica, luego de la exposición a cocaína. Esos dos cambios dan como resultado una up regulation de la vía del AMPc, que induce la activación del CREB a través de su fosforilación que, a su vez, induce la transcripción del gen de la prodinorfina. La dinorfina que surge del procesamiento de la prodinorfina, se transporta a los terminales nerviosos donde es liberada a través de un axón colateral en la proximidad de los terminales dopaminérgicos del VTA actuando a través de los receptores kappa opioides para disminuir la liberación de DA. Es decir, que el mecanismo compensatorio adaptativo sería la activación de la síntesis de dinorfina, vía fosforilación del factor de transcripción CREB. Sin embargo, cuando el individuo no está consumiendo cocaína los niveles de DA liberada, disminuyen hasta los niveles normales, pero como hay dinorfina sintetizada en exceso, la neurona dopaminérgica recibe una mayor inhibición que en la situación normal, lo que genera el síndrome de supresión de droga. Por esto se considera iatrogénico administrar antagonistas D2, a los pacientes que han dejado de consumir súbitamente, ya que se sumaría a la falta de dopamina naturalmente ocasionada por la inhibición de la dinorfina en exceso. Comorbilidad del consumo de sustancias psicoactivas y trastornos psiquiátricos Para el tratamiento de los síntomas ocasionados por el consumo se utilizan los siguientes fármacos: - olanzapina para la comorbilidad entre la EQZ y el abuso de sustancias (reduce también el craving de cocaína), que fue la droga utilizada en nuestros pacientes (4). Olanzapina Existen estudios que han observado que pacientes esquizofrénicos tratados con risperidona y olanzapina han presentado una reducción significativa respecto del craving (deseo compulsivo por consumir) y uso de cocaína en comparación a pacientes tratados con haloperidol (Smelson, DA, y cols, 2002; 2006) (25). Por otro lado, Sayers, SL y cols. (2005) encontraron una diferencia significativa respecto del craving a cocaína en pacientes tratados con haloperidol, por un lado, y olanzapina por otro (25). Sayers, SL y cols. (2005) midieron el craving mediante una autoevaluación, mientras que Smelson DA y cols. (2006) usaron un método en la que determinadas señales generaban determinadas respuestas. Posiblemente este último sería más confiable (25). Es interesante observar además, que el grupo con olanzapina, en el estudio de Sayers, SL y cols. (2005) manifestó una tendencia a encontrar menor cantidad de resultados positivos a cocaína en los análisis de monitoreo, a lo largo de seis meses de tratamiento. Smelson DA y cols. (2006) siguieron trabajando en su estudio original con otro RCT (trabajo controlado aleatorizado) y observaron que los pacientes tratados con olanzapina tenían menor craving en comparación al grupo tratado con haloperidol. Se observa que con 20 mg de olanzapina, se ocupa el 55 - 80% de receptores D2 y 90 - 98% de 5HT2A aunque in vivo, tiene mayor afinidad por los 5HT2A que por los D2. Tiene una ocupación de receptores similar a clozapina, con selectividad límbica. Por esto fue el fármaco elegido para nuestros pacientes, ya que no se debían hacer estrictos controles hemáticos. Además de ser el fármaco más utilizado en el estadio 6 del algoritmo de Texas, luego de haber experimentado con clozapina. La olanzapina bloquea D1 a D4 además de 5HT2A, 5HT2C y 5HT6, los alpha 1, H1, M1. Es agonista parcial 5HT1A. [5] La serotonina ejerce un control inhibitorio tónico/fásico del sistema dopaminérgico mesolímbico y mesocortical. Los receptores 5HT2 regulan el firing de las neuronas dopaminérgicas y noradrenérgicas a través de una ruta indirecta mediada por neuronas glutamatérgicas y gabaérgicas. El bloqueo de los receptores 5HT2 modula la liberación de DA en el estriado ventral (nivel cognitivo – afectivo), sin modificar la disponibilidad de dopamina en el estriado dorsal (motor). Además inhiben la liberación de Glu desde las terminales glutamatérgicas en el estriado, por lo que por dicha vía también modulan la neurotransmisión dopaminérgica, ya que el glutamato modula la liberación de dopamina. Estos receptores, con sus proyecciones ascendentes desde los núcleos del rafe, estimulan la liberación de glutamato en la corteza prefrontal a través de receptores post sinápticos 5HT2A. A su vez el glutamato aumenta la dopamina en la vía mesolímbica, pudiendo provocar los síntomas positivos de la psicosis. Su bloqueo reduce la liberación de glutamato e indirectamente la dopamina en la vía mesolímbica. Es el 5HT2A un receptor post sináptico, estimulante acoplado a prot. Gq que activa la PLC (fosfolipasa C) Los antagonistas 5HT2A mejoran los síntomas negativos, las funciones cognitivas y permiten la disminución del SEP (síndrome extrapiramidal), producido por el bloqueo D2. Los bloqueantes: clozapina, olanzapina, ziprasidona, zotepina y risperidona, poseen acciones AA sin alta incidencia de síndromes extrapiramidales, por no actuar en el estriado dorsal. Mejoran el tono dopaminérgico en la corteza prefrontal, neutralizando la sintomatología negativa. El bloqueo 5HT2 potente podría restaurar la actividad dopaminérgica con facilitación particular de las neuronas de la corteza prefrontal, lo cuál daría cuenta de los efectos beneficiosos sobre los síntomas negativos y cognitivos. El 5HT1A es el mejor estudiado. Tiene alta afinidad por la 5HT y un rol importante en las funciones neuroendocrinas, la termorregulación, la conducta sexual, la alimentación, la morfogénesis, la memoria, la función inmune, las conductas agresivas, la depresión y la ansiedad. Su activación provoca un aumento en la disponibilidad de DOPA en el estriado. Es un autorreceptor presináptico somatodendrítico que autoinhibe la liberación de serotonina. Se activa fisiológicamente por la 5HT liberada al espacio sináptico. La activación de este receptor inhibe a las neuronas serotonérgicas y neutraliza la inhibición DOPA. Abunda en EDITORIAL SCIENS // 11

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