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95 - D Serrani - Noviembre 2015

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Potenciación con riluzole y pramipexol en pacientes con depresión bipolar no respondedores a lamotrigina-quetiapinalitio: resultados de un ensayo abierto de 16 semanas

Dr. Daniel

Dr. Daniel Serrani Introducción El trastorno bipolar se caracteriza por la recurrencia de episodios depresivos y maniacos, siendo los primeros más duraderos y resistentes (Judd et al, 2002; 2003). Además, los episodios depresivos son cruciales para la morbilidad, mortalidad, deterioro funcional y menor calidad de vida (Dilsaver et al, 1997; Judd et al, 2005). Actualmente las monoterapias con frecuencia son inadecuadas para los síntomas depresivos por lo cual se imponen combinaciones (Sienaert et al, 2013; Grunze et al, 2010). Son interesantes las combinaciones de antipsicóticos atípicos y estabilizadores del estado de ánimo. Lamotrigina previene los episodios depresivos, tiene buena tolerancia aparte del riesgo de rash cutáneo (Kupfer et al, 2002; Calabrese et al, 2003; Bowden et al, 2003). Incluso puede ser eficaz en depresión bipolar aguda (Bowden et al, 2003), pero carece de indicación FDA para este uso (Calabrese et al, 1999; Geddes et al, 2009). La combinación de lamotrigina y quetiapina puede resultar útil en no respondedores depresivos agudos bipolares resistentes según las nuevas definiciones de resistencia (Thase et al, 2006) (tabla 1). Los antipsicóticos atípicos como quetiapina además proveen ventajas sobre los antipsicóticos típicos ya que disminuyen los síntomas depresivos debidos al bloqueo D2 (Pacchiarotti et al, 2009; Ahlfors et al, 1981; Tollefson et al, 1997) y no aumentan la tasa de switch maníaco (Kane et al, 1982). Quetiapina es particularmente útil ya que resulta eficaz para depresión aguda (Altshuler et al, 2006; Calabrese et al, 2005) y manía aguda administrada como agente único (Thase et al, 2006; McIntyre et al, 2005; Bowden et al, 2005) o en combinación con litio o valproato (Yatham et al, 2004; Sachs et al, 2004). Ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de depresión aguda de TBI y TBII y mantenimiento en combinación con 2 drogas (litio o valproato) (Suppes et al, 2009; Vieta et al, 2008). La combinación de quetiapina / litio más lamotrigina parece beneficiosa en pacientes bipolares refractarios al tratamiento con persistencia de síntomas depresivos sindrómicos y subsindrómicos. Sin embargo, cuando esta combinación fracasa se impone la asociación con esquemas más complejos (Sachs et al, 2003). Estudios recientes han señalado a riluzole en ensayos abiertos como eficaz en monoterapia o combinación para depresión bipolar y trastornos de ansiedad (Zarate et al, 2005). Objetivo Evaluar la eficacia de tratamiento combinado de QTP/LI plus LTG y RLZ en la depresión bipolar resistente. Mientras que QTP, LTG y LI cuentan con ensayos aleatorizados como tratamiento de primera línea, RLZ (riluzol) y PMX (pramipexol) exhiben evidencia de clase 3. No hay estudios sistemáticos publicados a la fecha que avalen el uso combinado de QTP/LI + LTG + RLZ + PMX (quetiapina - lamotrigina - riluzol - pramipexol) para el tratamiento combinado de la depresión bipolar resistente. Diseño y método Se llevaron a cabo 25 ensayos en pacientes ambulatorios (11 con TB I, 12 con trastorno bipolar II, y 2 con trastorno bipolar no especificado) con depresión resistente a quetiapina / litio + lamotrigina que estaban tomando al momento del ensayo una media de 2.5 medicaciones psicotrópicas adicionales. Los pacientes tenían edades entre 37 y 59 (media 44.9) con diagnóstico de TB realizado con la entrevista clínica estructurada para los trastornos del eje I del DSM-IV, versión clínica (SCID-I-VC) (First et al, 1999). Completaron un consentimiento informado aprobado por el comité de ética local. Criterios de inclusión fueron un score > 21 en la escala de valoración de la depresión de Hamilton de 24 ítems (HDRS) (Bobes et al, 2003) al momento de la evaluación y 6 semanas de tratamiento con una dosis estable de QTP / Li + LTG. Se excluyeron los pacientes con diagnóstico de abuso o dependencia de sustancias, con trastornos comórbidos aparte de trastorno de ansiedad, o con historial de enfermedad hepática o enzimas basales elevadas más del doble de lo normal, ya que riluzol es hepatotóxico. Luego de evaluación inicial los pacientes se asignaron a ensayo abierto con quetiapina / litio + lamotrigina + riluzole o pramipexol, durante 16 semanas de terapia combinada. El objetivo de TABLA 1 Criterios de resistencia en TB Especificar fase - Manía aguda - Depresión aguda - Episodios subumbrales - Respuesta funcional Tratamientos fallidos - Umbral dosis mínima - Intolerancia terapéutica - Tratamiento con AD en manía resistente o ciclado continuo Definir la respuesta - Manía aguda: 50% disminución YMRS o < umbral específico - Mantenimiento: uno/múltiples episodios en marco temporal especificado - Especificar tratamientos de combinación - Excluir incumplimiento 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:95, Noviembre 2015 FIGURA 1 este ensayo abierto fue obtener mayor evidencia de la eficacia clínica y tolerabilidad de la combinación utilizada, particularmente la potenciación con riluzol sobre la depresión bipolar resistente. La respuesta a la combinación terapéutica fue evaluada semanalmente, durante 16 semanas usando la HDRS, la escala de impresión clínica global de severidad (CGI-S) (Guy, 2000) y la escala de manía de Young (Colom et al, 2002). La respuesta clínica se definió como una disminución del 50% de la línea de base de la HDRS y la remisión se definió como un score ≤ a 8. Se efectuaron análisis estadísticos de modelo lineal mixto en los sujetos que completaban al menos dos semanas de tratamiento con potenciación con riluzol o pramipexol. Dentro del modelo lineal, el tiempo se utilizó como variable intra-sujetos y los pacientes se utilizaron como factor de agrupamiento intersujetos. Análisis pos hoc se llevaron a cabo comparando los valores individuales en cada momento de medición con los niveles basales. Medidas de resultados Lamotrigina tuvo una dosis media de 212.4 mg / d, quetiapina una dosis media de 197.9 mg / d, litio una dosis media de 475,7 mg / día y riluzol una dosis media de 164,3 mg / d y pramipexol con dosis media de 0.89 mg / d. La tasa de mejoría de eutimia fue de 0.0% a 66.2%, tasa de disminución de síntomas sindrómicos depresivos de 89.2% a 26.9% y sub-sindrómicos de 18.8% a 11.2% y mejoría en las escala GCI-S (media, –1.0) y GFS (media, +5.7). La combinación fue bien tolerada y solamente dos pacientes (8 %) discontinuaron el estudio por efectos colaterales. Los efectos colaterales más comunes fueron acatisia (15%) y aumento de peso (12.2%) (0.8 +/- 1.37 kg) en las 16 semanas del ensayo. Resultados Los pacientes exhibieron una reducción significativa en la media de la HDRS y CGI-S, y 23 (92%) de los pacientes completaron el estudio. Un total de 11 pacientes (44%) alcanzaron criterios de respuesta (≥ 50% reducción en HDRS), 12 (48%) pacientes alcanzaron criterios de remisión (HDRS total ≤ 8) (ver figura 1). La potenciación de QTP/Li + LMG + RLZ produjo una mejoría significativa en HDRS [F (1,22)=6.41, P

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