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95 - LM Zieher - Noviembre 2015

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Neurobiología del apego

Prof. Dr. Luis María

Prof. Dr. Luis María Zieher timulantes (como el “extasis” mezclado con bebidas alcohólicas que se usa en las raves de música, drogas y sexo). En estudios de RMNf en personas enamoradas (truly, deeply and madly, locamente, verdaderamente y profundamente) se encontraron patrones de activación cerebral que coinciden con los activados por las drogas adictivas y con las sensaciones físicas asociadas con el amor (como chumming feelings en el estómago: sensación de mariposeo en el estómago). En las especies monógamas los eventos génicos involucran la duplicación génica o la expansión de sus promotores (genes para receptores a V1 en ratones de pradera). La identidad de la pareja parece relacionarse con feromonas masculinas. La OX fue implicada en los efectos reforzadores a cocaína, pero ni OX ni AVP son per se reforzadores. Los antagonistas D2 no interfieren con el reconocimiento previo de la pareja, pero su administración justo después de la cópula borra completamente su consolidación de la memoria. En cuanto a los principios unificadores del apareamiento específico en todas las especies, se basan en tres componentes: a) la aproximación (a los padres, hijos o parejas). b) aprender a identificar al mismo. c) conferir o investir a ese individuo de preferencias y rechazar a todos los otros. Los mecanismos neurales del apego se encuentran altamente conservados y los neuropéptidos que intervienen son moduladores de neurotransmisores rápidos (excitatorios e inhibitorios). Estos poseen discretas localizaciones en el SNC y son regulados por receptores altamente plásticos especialmente aptos como mediadores del apego. En los humanos, los receptores a OX se concentran en varias regiones ricas en dopamina: substantia nigra, globus pallidus y área preóptica, patrón consistente con un cerebro monógamo; pero no en estriado ventral o pálido ventral como en animales monógamos. En estudios de RMNf de adultos que miran a sus parejas vs. amigos no románticos, se encuentran activadas: a) la CCA (área 24 de Brodmann) b) la ínsula medial (área 14 de Brodmann) c) el caudado y el putamen. Estos patrones son similares a los obtenidos en madres que miran a sus hijos recién nacidos. En ambos estudios se superponen con la activación observada luego de: a) escuchar o mirar una persona amada b) la activación por euforia inducida por cocaína. De ello se deducen que las vías o circuitos que median las propiedades hedónicas de las psicoestimulantes evolucionaron como sistemas neurales para el apego social. Los neuropéptidos tenderían a vincular los estímulos sociales de apego con las vías dopaminérgicas involucradas en el refuerzo a drogas. Ocitocina y vasopresina Las experiencias sociales de interacción con padres en etapas posnatales tempranas ajustan el desarrollo de los animales jóvenes a su entorno inmediato y lo preparan para desafíos futuros tanto en lo social como en lo físico. Tanto OX como AVP participan en los efectos de las experiencias tempranas. Los ratones campestres de pradera fueron utilizados empleando distintas manipulaciones conductuales y mensurando los efectos de agonistas y antagonistas a OX y AVP para el estudio de estos fenómenos. El sistema de AVP y la expresión de sus receptores V1aR, poseen roles importantes en las conductas sociales y reproductivas. Sus acciones incluyen cambios neuroendócrinos, sobre todo en la secreción de esteroides y péptidos y a través de influencias parentales, vía estimulación epigenética, que regulan los sistemas endocrinos. Los cambios posnatales tempranos tienen duraderas consecuencias en emoción, conducta y fisiología. La OX liberada pre y posnatal, influencia todas las conductas maternantes y de afiliación hijo - madre. La leche materna contiene principios biológicamente activos prolactina, cortisol y OX y colabora en este proceso. En su conformación la molécula de AVP solo se diferencia de la OX en dos de los nueve aminoácidos. Fuera de sus efectos cardiovasculares y en el balance hídrico que se localiza en el riñón; funciones vinculadas con receptores V2, la AVP ejerce sus efectos centrales a través de los receptores V1a y endocrinos V1b. Junto a OX regulan el sistema endócrino, pero en sentidos diferentes. Ambas se encuentran en los núcleos paraventricular (PVN) y supraóptico (SON) del hipotálamo donde son segregados a la circulación desde la hipófisis posterior, pero en sus funciones propiamente centrales tanto OX como AVP son liberadas como neurotransmisores (NT) y actúan sobre sus propios receptores y en algunos casos, tienen reacciones cruzadas con receptores a otros ligandos. La AVP guarda relación con la formación de enlaces (pairbonding) sobre todo en los machos, y en las respuestas a estresores y la agresión y en conductas relacionadas con la olfación y las memorias olfativas. La síntesis de AVP es dimórfica en el SNC y es influenciada por andrógenos y hay más células AVP en machos en los núcleos medianos de la amígdala y en el núcleo en cama de la estría terminal (BNST). En humanos tanto OX como AVP participan en respuestas a estresores, conductas repetitivas y ansiedad, y sus roles son maternantes para OX y paternantes para AVP. La AVP en animales es promotora de ansiedad a diferencia de la OX por vía nasal que es ansiolítica en mujeres, pero muchas funciones de la OX y AVP se superponen así como el binding a sus receptores. La oxitocina induce inmovilidad. La AVP promueve la movilidad y la secreción de ACTH en estrés. A la ocitocina se añade otro neuropéptido, la prolactina, para facilitar el comienzo de las conductas maternantes. 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:95, Noviembre 2015 El imprinting es la primera facilitación en las conductas de apego y se fija a través del incremento en las concentraciones extracelulares de los principales transmisores excitatorios, el glutamato, e inhibitorios el GABA en el bulbo olfatorio de los roedores a través de las sinapsis entre las células granulares y las mitrales. Existe modulación de este mecanismo por hormonas gonadales. Los cambios que resultan permanentes son útiles para identificar los mecanismos operantes en el guardado de las memorias de largo plazo (LTP) y su evocación, tanto en el BO como en los centros superiores del procesamiento olfatorio. En los animales monógamos es cada vez más clara la participación de la OX y su péptido relacionado la AVP, como necesarios y suficientes para la formación de lazos entre pares. La ubicación y distribución de los receptores a OX y AVP son diferentes a los presentes en animales polígamos, lo que guarda relación con la elección de pareja en el mecanismo del apego. También se refleja en las estructuras genéticas. Solo los animales que forman parejas estables después del apareamiento tienen receptores a OX en el Nacc y a AVP en el estriado ventral. La conexión entre apego y adicción ha sido sugerida fenomenológicamente. La OX potencia la adicción a cocaína lo que muestra cómo se solapan las conductas de apego, maternantes con otras vinculadas a la supervivencia de la especie como la sed, el hambre y la búsqueda con otras muy distintas como son las conductas de adicción y abuso de drogas. De lo que se explica el interesante flujo de información entre ambas conductas, tanto a nivel experimental como clínico, ya que los mecanismos neurobiológicos involucrados en la adicción a drogas parecen ser primarios o previos en la evolución de las especies. El consumo de frutas fermentadas que contienen alcohol por aves y otros animales aparece como una forma primitiva del gran flagelo actual que es el alcoholismo. Dado que ambas conductas, apego y adicción son placenteras, persistentes y generadoras de abstinencia cuando no se consumen, los abundantes datos que se poseen respecto a la drogadicción frente a los escasos vinculados a una conducta tan compleja y embebida de importante factor emocional, como es el apego y su sentimiento más sublime en los humanos, el amor, resulta útil y necesaria la correlación tanto en semejanzas como en diferencias entre ambas conductas. Recordar que en neurobiología las conductas no son buenas ni malas, simplemente son. No sucede lo mismo en las consecuencias favorables o desfavorables que las conductas de los seres humanos tienen en el nivel social, donde la valencia moral juega un rol prominente en la conformación de sociedades muchas veces diferentes en sus patrones morales, tema que no es objeto de este artículo. Bibliografía 1. Insel Th R. and Young L.J. The neurobiology of attachment. Nat. Rev, Neurosci. (2001) 2, 129-136. 2. Meyer-Lindenberg A., Domes G., Kirsch P. and Heinrichs M . Oxitocin and vasopressin in the human brain: neuropeptides for translational medicine. Nat. Rev. Neurosci, (2011) 12, 524-538. 3. Bartels A, and Zeki S. The neural basis of romantic love. Neuroreport, 11, 3829-3834 (2000). 4. Winslow J.T. and Insel T:R: The infantmother separation paradigm: A novel test for novel anxiolitics. Trends Pharmacol. Sci. 12, 402-404 (1991). 5. Nelson E. and Pankseep J. Oxytocin and infant-mother bonding in rats. Behav. Neurosci. 110, 583-592 (1996). 6. Corodimas, KP et al The habenular complexes mediates hormonal stimulation of maternal behavior in rats. Behav. Neurosci. 106, 853-865 (1992). 7. Keverne, EB et al Vaginal stimulation: An important determinant of maternal bonding in sheep. Science 219, 81-83 (1983). 8. Carter, C et al Physiological substrates of mammalian monogamy: The prairie vole model. Neurosci. Biobehav. Rev. 19, 303- 314 (1995). 9. Everitt, B. et al Associative process in addiction and reward. Ann. NY Acad Sci. 877, 412-438 (1999). 10. Las referencias exhaustivas pueden consultarse en 1.- y 2.- EDITORIAL SCIENS // 11

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