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98 - D Serrani - Junio 2016

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Efecto de betahistina sobre aumento de peso inducido por quetiapina. Estudio aleatorizado doble ciego

Dr. Daniel

Dr. Daniel Serrani 4, 8, 12 y 16 en las medidas antropométricas. Se empleó un modelo lineal generalizado para evaluar el efecto de betahistina sobre las medidas antropométricas y de laboratorio ajustando los resultados para los factores confundidores, como género, edad y educación. Se evaluó el ajuste del modelo longitudinal usando un modelo mixto para incorporar las correlaciones inherentes entre las mediciones para un mismo participante. El ajuste se realizó mediante un modelo de correlaciones no estructuradas, e interceptos común y aleatorio para cada participante, comparando ambos resultados. La bondad de ajuste se estableció mediante criterio de información de Akaike (AIC). La significación de las estimaciones paramétricas se calculó dividiendo la estimación paramétrica por el error estándar de la estimación, lo que dio como resultado un estadístico t, comparado a su vez con la distribución estándar t y los grados de libertad determinados por el método K-R (Kenward-Roger). La variación pre-post entre grupos de medidas antropométricas se comparó mediante test t de muestras independientes. El nivel de significación de los resultados se fijó en un valor de .05. La exclusión de datos de pacientes retirados del estudio por diabetes o aumento de peso podría eliminar selectivamente a aquellos participantes que fallaron en responder a la intervención por desarrollo de resistencia a la insulina y no por falta de efecto de betahistina. Para controlar este posible sesgo negativo, se analizaron los datos correspondientes a esos participantes por el método LOCF (last observation carried forward). Sin embargo, debido al pequeño número de participantes en esta condición (n=1), aún los análisis de regresión logística no tuvieron la suficiente potencia como para detector una influencia importante. Los datos se analizaron con el paquete estadístico STATA14.0 (StataCorp, 2011). Protocolo de tratamiento Todos los pacientes en el grupo de tratamiento recibieron quetiapina y betahistina, en tanto los del grupo control recibieron quetiapina sola por 16 semanas. El tratamiento con betahistina oral se inició con 16 mg durante una semana, y se aumentó posteriormente hasta los 24 mg. Los pacientes del grupo control tomaron un placebo con idéntica forma, gusto, color y olor que la betahistina original. El principal resultado del estudio fue el índice de masa corporal (BMI) evaluada semanalmente mediante instrumentos calibrados y estandarizados. La altura se midió con los pacientes parados sin usar zapatos por medio de una regla metálica. El peso se midió con balanzas digitales calibradas. Protocolo de aleatorización Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente en dos grupos como se muestra en la figura 1. Para la asignación aleatoria se empleó un método de generación de números pseudo-aleatorizados (Urbaniaky Plous, 2013). Para el cegamiento de los participantes al investigador, la administración de las drogas en estudio se realizó apareando el número de secuenciación aleatoria con el orden de admisión. Debido a ello, los médicos tratantes, los participantes y los encargados de llevar a cabo los análisis estadísticos estuvieron cegados para la clase de medicación y asegurando de esta manera un triple cegamiento. Resultados Las características socio demográficas y basales de los participantes se muestran en la tabla 1. Uno de los participantes presento diabetes durante la etapa de reclutamiento y otros dos se negaron a firmar el consentimiento, siendo excluidos TABLA 1 Características sociodemográficas de los participantes Características Género (n/%) Hombre Mujer Edad (años, m/DE) Educación (años, m/DE) Diagnósticos (n/%) Esquizofrenia Trastorno bipolar Depresión Consumo de sustancias Tiempo tratamiento previo (meses, m/DE) Número de psicofármacos/sujeto (m/DE) Dosis neurolépticos (mg / d) Olanzapina (mg / d) Risperidona (mg / d) Litio (mg / d) Valproato (gr / d) Carbamacepina (mg / d) Rama betahistina (n=29) 20 9 26.6±10.8 9.7±2.9 13 10 9 10 12.0±5.1 2.7±1.3 9.8±2.8 2.77±1.0 550.3±87.2 2.23±.390.1 660±177.3 Rama placebo (n=29) 19 10 27.1±9.9 8.6±2.7 11 12 10 8 11.7±4.2 3.1±1.1 10.1±1.8 2.80±1.7 600±56.8 2.61±280.6 599.3±149.9 P (>.05) .01 .23 .51 .32 .29 .19 .45 .51 .34 .08 .11 .53 .21 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 16:98, Junio 2016 del estudio. Los restantes 58 participantes fueron asignados aleatoriamente a la rama activa y de control. La edad de los participantes estuvo entre 18 y 49 años y no hubo diferencias significativas en la edad o género entre las ramas activa y de comparación con placebo. Todos los participantes recibieron quetiapina mientras que 10 estaban medicados con olanzapina, 14 con risperidona, 20 con carbamacepina, 10 con valproato y 5 con litio. No hubo diferencias entre ambos grupos en los diagnósticos, el número y dosis de antipsicóticos atípicos o estabilizadores, ni tampoco en la duración del tratamiento previo anterior al ingreso al estudio. No hubo diferencias significativas en valores antropométricos entre ambos grupos (betahistina/placebo) incluyendo peso (diferencia 1.4±0.5; p>.32) y percentil de IMC (diferencia 1.4±2.0; p=.79). Del total de los participantes hubo 5 en el grupo betahistina y 6 en el grupo placebo con percentiles de IMC por encima del 95%, y fueron categorizados como obesos (Tabla 2). El efecto de betahistina sobre las medidas antropométricas (peso, IMC y cintura) fue significativo a lo largo del estudio. Los participantes con placebo aumentaron una media de 4.07±5.97 kg en las 16 semanas contra -.18±3.18 kg para los participantes con betahistina (figura 2a). Figura 2. Cambio en peso corporal (a), IMC (b) y metabolismo de glucosa medido por método HOMA (c) en grupos quetiapina-betahistina versus quetiapina-placebo. Las diferencias permanecieron significativas luego de incluir en el modelo peso basal, IMC y género. La tasa de aumento de peso con placebo tuvo una media de .28±.64 kg por semana contra –.02±.23para betahistina. El IMC aumentó 1.17±2.67 en grupo placebo contra una disminución de .32±1.72 en grupo betahistina (t=1.47, df=21, p=.001). La circunferencia de cintura en las 16 semanas aumentó 3.89±5.87 cm para el grupo placebo y disminuyó 2.67±4.30 para el grupo betahistina, y la diferencia fue estadísticamente significativa en todas las semanas (t=2.13, df=21, p=.002 para la semana 4ª; t=1.37, df=21, p=.002parala semana 8ª yt=2.69, df=21, p=.002 para la semana 16ª). De acuerdo con el análisis longitudinal de los datos sobre el aumento de peso, IMC y circunferencia de cintura los cambios fueron significativos a partir de la 4ª semana (Tabla 3). La bondad de ajuste del modelo longitudinal usando un intercepto común fue peor que con un intercepto aleatorio debido a las variaciones en las mediciones antropométricas basales. Los valores de resistencia a la insulina (HOMA) basales no difirieron entre grupos (Tabla 2). Sin embargo, durante las primeras 8 semanas el valor medio aumentó 1.48±2.17 en el grupo placebo y disminuyó .59±0.70 en el grupo betahistina, y estas diferencias permanecieron estadísticamente significativas hasta las 16 semanas (p=0.03) (Figura 2c). Al igual que en el caso de los valores antropométricos, el modelo con intercepto común tuvo un peor ajuste comparado con un intercepto aleatorio. Discusión El sistema neural histaminérgico juega un papel en la regulación del apetito como se ha verificado en modelos animales. De los 4 receptores histaminérgicos conocidos a la fecha, los receptores H1y H3 son los más conspicuos en relación al metabolismo energético y la alimentación (Provensi et al, 2015). El receptor H1 postsináptico se encuentra en el núcleo periventricular y el hipotálamo ventromedial. El H3 es un auto-receptor inhibitorio (García-Gálvez AM, 2016) y regula la secreción de histamina y otros neurotransmisores. En modelos animales la administración de histamina intra-ventricular (Masakiet al, 2001) o los inhibidores de degradación de histamina (Lecklinet al, 1995) disminuyen la ingesta alimentaria. La inhibición de la síntesis de histamina en cerebro (Gotohet al, 2013) y el bloqueo de H1 (Morimotoet al, 1999) aumentan la conducta alimentaria. Los animales con deleción del gen para receptor H1 mostraron hiperfagia y obesidad (Masakiet al, 2004). Por otra parte la inhibición del receptor H3 disminuye la ingesta, pero este efecto queda bloqueado cuando los animales son tratados previamente con clorfeniramina, señalando que el aumento de la disponibilidad de histamina ocasionada por el antagonista H3 puede actuar en receptoresH1 para suprimir la ingesta. Todos estos datos hacen pensar que los agonistasH1 y los antagonistasH3 podrían inhibir la ingesta alimentaria en sujetos. En los modelos animales se ha constatado que el control histaminérgico alimentario es dependiente del sexo. Las ratas hembras expuestas a dieta con alto contenido de histidina disminuyen la ingesta alimentaria en mayor proporción TABLA 2 Medidas antropométricas y bioquímicas basales de los participantes Medidas basales Peso (kg) IMC Absoluto (kg / m2) Percentil Circunferencia de cintura (cm) Glicemia (mg / dl) Resistencia insulina (HOMA) Placebo (media±DE) 75.3±18.2 29.4±8.2 87.3±15.5 89.4±18.1 89.1±12.2 5.1±2.2 Betahistina (media±DE) 73.9±13.2 25.1±3.3 85.9±13.5 85.2±15.7 87.5±11.5 5.0±1.2 P (>.05) .32 .55 .09 .31 .27 .79 EDITORIAL SCIENS // 13

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