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98 - VM Daverio - Junio 2016

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Efecto del estrés crónico sobre el hipocampo

Dra. Valeria María

Dra. Valeria María Daverio modulan funciones dentro del cerebro es el cambio de la estructura de las neuronas mediante la retracción dendrítica del árbol dendrítico apical, aunque también se presenta en las dendritas basales, pero esta solo ocurre bajo condiciones extremas, como cuando se combina un estímulo estresante de tipo crónico con periodos de depravación de comida. El estrés crónico induce el decremento en la complejidad del árbol dendrítico la cual ocurre en conjunto con el decremento de la densidad de excrecencias y espinas dendríticas. Dentro del hipocampo los impulsos vienen de la corteza entorrinal al giro dentado que a su vez se ramifica por conexiones a las células piramidales de CA3. Algunas neuronas granulares inervan un promedio de 12 neuronas de CA3, y cada una de estas inerva un promedio de otras 50 neuronas de CA1 vía los axones colaterales, así como 25 células inhibitorias vía otros axones colaterales. Los resultados son 600 amplificaciones excitatorias y 300 amplificaciones inhibitorias, que proveen algunos grados de control del sistema. Remodelación dendrítica por efecto del estrés La remodelación dendrítica se caracteriza por un acortamiento reversible y una pérdida de ramas dendríticas apicales, mediada por mecanismos que envuelven altos niveles de secreción de glucocorticoides y la activación de secreción de aminoácidos excitatorios. El incremento en la capacidad de liberación de transmisores o la degeneración presináptica genera cambios que pueden aumentar o disminuir el número de sitios post sinápticos, repercutiendo en el tamaño del árbol dendrítico y en la densidad de espinas dendríticas. Los cambios plásticos que ocurren en las neuronas pueden a su vez ser a largo o a corto plazo, degenerativos o protectores (Gould, 1999). Están mediados principalmente por liberación de hormonas glucocorticoideas que trabajan junto con los aminoácidos excitatorios (AE) y con los receptores N- Methyl-D-Aspartate (NMDA). La activación de los receptores a NMDA y el incremento de calcio intracelular puede hacer que el citoesqueleto dendrítico se despolimerice o sufra proteólisis. Existen algunos otros factores que contribuyen a la remodelación dendrítica, CREB (cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein) es un mediador activado por el estrés crónico, que lo relaciona con la plasticidad neuronal y la neurogénesis; mientras el Rac/Rho guanosín trifosfato (GTPase) está relacionado con proteínas como guanosin trifosfato (GTP) factor de cambio y kalirin; que tienen un papel importante en la regulación de la modificación del citoesqueleto durante el desarrollo y en la vida adulta (McEwen, 2000). El factor neurotrófico derivado (BDNF) tiene un papel importante en la actividad dependiente de sinapsis y la remodelación dendrítica (Keller-Wood, 1984), pues regula el aumento del activador de plasminógeno (tPA) en las neuronas. Este aumento se da en las terminales nerviosas del hipocampo y de otras áreas del cerebro, tales como la amígdala. La actividad de tPA aumenta durante situaciones de estrés, por lo que está asociada con la plasticidad neuronal y el aumento de la potenciación a largo plazo. La habilidad del proceso neural para expandirse, conectarse o formar nuevas neuronas para hacer conexiones es dependiente del medio ambiente extracelular en el que la molécula Poly-Sialic de adhesión a neuronas (PSA-NCAM) juega un rol importante, ya que está asociada a regiones del cerebro que muestran plasticidad como la capa de células granulares internas del DG y las fibras musgosas terminales de CA3. El estrés crónico durante 21 días causa incremento de la expresión de PSA-NCAM en el giro dentado, aun cuando la supresión de la proliferación celular ha sido detenida y estos cambios desaparecen después de 42 días de tratamiento. Los cambios estructurales en las dendritas son el resultado de la modificación del sistema de microtúbulos del citoesqueleto, las modificaciones postranslacionales de la tubulina y la fosforilación de los microtúbulos asociadas a proteinas tau que, junto con los cambios del citoesqueleto de actin, producen la reorganización de las dendritas. En el hipocampo, corteza prefrontal media y la amígdala se ha demostrado que diversas condiciones estresantes son capaces de remodelar el árbol dendrítico, así como de alterar la forma y número de espinas dendríticas. El neurotransmisor serotonina puede estar implicado en la retracción dendrítica, el estrés incrementa los niveles de serotonina en el cerebro y disminuye la regulación del mecanismo de transporte que remueve la serotonina del sitio sináptico. Este proceso puede aumentar el nivel extracelular de serotonina. Vía y mecanismos de acción Los axones excitatorios de la corteza entorrinal inervan las neuronas granulares del giro dentado (vía perforante); las neuronas granulares del giro dentado envían fibras musgosas hacia las neuronas piramidales e interneuronas del hilus, las cuales envían proyecciones de naturaleza inhibitoria hacia las neuronas piramidales de CA3. Por su parte, las colaterales de Schaffer se originan en las neuronas de CA3 y se conectan 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 16:98, Junio 2016 FIGURA 2 La organización trisináptica del hipocampo mostrando conexiones con corteza entorrinal hacia CA3 y giro dentado. Estas conexiones en ambos sentidos promueven la formación de memorias pero, al mismo tiempo, convierten a CA3 en vulnerable a estímulos excitatorios. Modificado de McEwen, 2016. con las neuronas piramidales de CA1 que a su vez se proyectan sobre el subículo que se conecta de regreso al área entorrinal, cerrando el circuito, por lo que es nombrado circuito trisináptico (McEwen, 2006). El estrés y los glucocorticoides alteran la morfología presináptica de las fibras musgosas en el estratum lucidum de la región CA3, las terminales de fibras musgosas están en las regiones proximales de las dendritas apicales de las neuronas de CA3 (Bulloch, 1996). Las aferencias distales al soma de las neuronas forma la sinapsis en las espinas e incluyen las fibras comisurales del hipocampo colateral, axones colaterales recurrentes de las neuronas CA3 y de la vía perforante de la corteza entorrinal. Durante largos periodos de estrés se liberan altos niveles de glucocorticoides (GCs) y aminoácidos excitatorios (AE), que son transportados por el camino de las fibras musgosas hasta la región CA3 en el hipocampo donde participan en la remodelación dendrítica. El glutamato es el principal AE liberado durante el estrés crónico, ya que su tranportador Glt-1 se encuentra elevado en el área de CA3 durante este periodo. Hay evidencia que indica que los receptores presinápticos que contienen subunidades de receptores a kainato como GluR6 son importantes para el glutamato en las fibras musgosas terminales. EDITORIAL SCIENS // 25

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