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Trastornos por sustancias . Alcohol Autora: Débora Serebrisky

D Serebrisky //

D Serebrisky // Trastornos por sustancias - Alcohol acetato (Agarwal, 2001; Li. 2000; Ramchandani y colab. 2001). La deficiencia de ALDH2 produce una reacción adversa al alcohol debido a niveles elevados de acetaldehído, lo que produce mayores síntomas de resaca (Wall y colab., 2000) y la reacción de rubor alcohólico o sensibilidad al alcohol (Tanaka y colab., 1997; Li, 2000). El ALDH2 se halla en el cromosoma 4p, que ha sido ligado con la dependencia del alcohol en asiáticos y europeos. Alcohol deshidrogenasa (ADH) La alcohol deshidrogenasa (ADH) metaboliza el alcohol en acetaldehído; existe como una familia de poligenes en el cromosoma 4p, que ha sido asociado con la dependencia del alcohol. La ADH es una enzima que permite al organismo el consumo de bebidas alcohólicas, aunque probablemente su propósito evolutivo sea la rotura de los alcoholes que contienen naturalmente los alimentos o que son producidos por las bacterias en el aparato digestivo. La actividad de la ADH varía entre hombres y mujeres, y entre poblaciones de diferentes lugares del mundo. Por ejemplo, las mujeres no pueden procesar alcohol a la misma velocidad que los hombres, ya que no expresan tan frecuentemente como ellos la ADH. El nivel de actividad no solo es dependiente del nivel de expresión, sino también de la diversidad alélica entre la población. Estas diferencias alélicas están relacionadas con la región de origen. Por ejemplo, se ha encontrado que las poblaciones europeas expresan un alelo para la ADH que hace que esta sea mucho más activa que los alelos encontrados en las poblaciones asiáticas, americanas y mapuches. Por eso, estas poblaciones poseen una menor resistencia a los efectos del alcohol (se embriagan con mayor rapidez y facilidad). Diferencias en el funcionamiento de la ALDH y la ADH han sido relacionadas con: 1. Riesgo aumentado de daño tisular inducido por alcohol (por ej. cirrosis) (Chao et al., 1994), 2. Protección en contra del desarrollo de dependencia de alcohol (Chen et al., 2009). CYP2E1 El citocromo P-450 2E1 (CYP2E1) es una enzima hepática que también metaboliza etanol en acetaldehído. En humanos, se descubrió que los niveles de la actividad de CYP2E1 hepático variaban hasta en 15 veces. El gen 2E1 parece ser genéticamente polimórfico, y los alelos variantes 2E1 poco comunes se asocian con un metabolismo alterado del etanol (Watanabe, Hayashi y Kawajiri, 1994; Fairbrother y colab., 1998; McCarver y colab., 1998; Hu y colab., 1999; Sun y colab., 1999; Yoshihara y colab., 2000a). Un dato interesante es que la nicotina incrementa el CYP2E1 hepático en modelos animales, y los fumadores tienen mayor actividad del CYP2E1 que los no fumadores (Benowitz, Jacob y Saunders, 1999; Howard y colab., 2001). Consistentes con esto, los datos de estudios en gemelos indican que 58

D Serebrisky / Genética fumar puede contribuir al desarrollo de la tolerancia a los efectos del alcohol y a una menor sensación de intoxicación (Madden y colab., 1995; Madden, Heath y Martin, 1997), lo que hace pensar que fumar induce un metabolismo incrementado del alcohol. Esto también es consistente con la tendencia en aumento de recomendar la cesación tabáquica simultánea a los pacientes que están intentando lograr la abstinencia de alcohol. Este tema se desarrollará más en el capítulo 7. Estudios genéticos Los estudios genéticos sobre alcohol en humanos se dividen en dos grandes categorías: genética cuantitativa (estudios de familias y de gemelos) y estudios de genética molecular. Los estudios de genética cuantitativa sugieren que las diferencias genéticas cumplen un rol importante en la susceptibilidad a la dependencia de alcohol. Gran parte de la evidencia deriva de estudios basados en familias que indican que los familiares de primer grado de personas con dependencia de alcohol tienen probabilidades bastante más altas de ser diagnosticados como dependientes de alcohol, en comparación con parientes de primer grado de los sujetos control (Bierut et al., 1998). Aún más, los estudios de gemelos y adopción sugieren que este patrón familiar podría ser atribuible a factores genéticos aditivos, que dan cuenta de 40 a 60 % del riesgo de dependencia del alcohol (Agrawal and Lynskey, 2008; Knopik et al., 2004). Los estudios en gemelos también sugieren que hay un amplio número de genes relacionados con la dependencia del alcohol que también influyen sobre dependencias de otras sustancias (Palmer et al., 2012), así como sobre otros trastornos psicopatológicos externalizados (Iacono et al., 2008; Young et al., 2000). Los estudios de familias, gemelos y adopción proporcionan sólidas evidencias de una contribución genética significativa, aunque no exclusiva, al desarrollo del uso y la dependencia de sustancias. Los factores ambientales, así como las experiencias específicas individuales, son también de mayor importancia. Los estudios de familias y adopción que se han enfocado hacia el riesgo general del uso de sustancias demuestran que las farmacodependencias son una característica familiar, que puede atribuirse al entorno común o a los genes comunes. Los estudios en gemelos demuestran consistentemente más concordancia monocigótica que dicigótica para las farmacodependencias, lo que indica un efecto genético. Las significativas y complejas contribuciones genéticas a las farmacodependencias continúan motivando investigaciones para identificar variantes alélicas que contribuyan a la vulnerabilidad para el desarrollo de dependencia, aun si cada variante alélica contribuye solo en una fracción modesta al problema en general. Los genotipos en posiciones que contienen alelos de vulnerabilidad podrían proporcionar EDITORIAL SCIENS 59

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