Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular

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EM Ylarri // Aspectos básicos del mecanismo de acción de fármacos por desensibilización, por propiedades intrínsecas o fosforilación de sus moléculas. En los dependientes de voltaje, está relacionado con cambios conformacionales o con cambios provocados por el paso del ion. Los canales, en general, están cerrados y se abren ante determinadas circunstancias, las que pueden usarse para clasificarlos: - Canales dependientes de voltaje: logran su apertura por cambios en el potencial transmembrana. Pueden ser para el Na+ (como los canales del túbulo colector, bloqueados en forma indirecta por la aldosterona), K+ (presentes en las células b de los islotes pancreáticos e inhibidos por sulfonilureas) o Ca2+ (bloqueados por los antagonistas cálcicos). - Canales dependientes del receptor: se abren por acción de ligandos extracelulares sobre dominios específicos de la molécula (véase más arriba). - Canales dependientes de segundos mensajeros o mediadores intracelulares: se abren por acción del ligando sobre receptores específicos (véase más arriba). - Canales que dependen de fuerzas mecánicas: estas fuerzas distienden la molécula que conforma el canal, de manera que queda abierto ante su acción. 2. Sistemas de cotransporte y antitransporte Estos sistemas aprovechan gradientes de Na+ o H+ para mover sustancias. Son ejemplos los dependientes de Na+/Cl+ en el transporte de aminas en la captación preunional de terminales adrenérgicas – que pueden ser inhibidos por algunos antidepresivos – y los cotransportes de Na+/K+/2Cl- del asa ascendente de Henle – donde actúan los diuréticos de asa–. 3. Sistemas de transporte activo Son fundamentalmente las ATPasas (bombas con hidrólisis de ATP), que actúan con consumo de energía y generan un gradiente iónico. La ATPasa de Na+/K+ es la más estudiada y es el receptor de la digital. Interacción droga-receptor En general los receptores poseen un sitio de unión a fármacos y un sitio biológicamente activo. Estos sitios determinan algunas características de la unión droga receptor como la afinidad, eficacia, sensibilidad, especificidad y selectividad. Donde (selectividad) y cuanto (afinidad) se unen los fármacos depende de estructura química, tamaño molecular, forma y carga eléctrica. La unión y activación de receptores por ligandos endógenos o por fármacos implican: - Un reconocimiento del receptor y la capacidad para unirse a él (afinidad) por parte del ligando. Este sitio de unión se llama sitio de reconocimiento, y puede ser primario (en el caso de sustancias endógenas) o alostérico (en caso de fármacos que se unen en sitios diferentes de los primarios). La afinidad determina la dosis (potencia). - La producción subsecuente de cambios conformacionales en el receptor, que inducen modificaciones en el interior de la célula de diversos tipos: por ejemplo, se pueden producir desde alteraciones en la conductividad iónica hasta complejos cambios en moléculas de transducción con el resultado final de una modificación en una o varias funciones celulares (eficacia o actividad intrínseca). El número de receptores marca la magnitud del efecto. Los mecanismos y el grado de respuesta consecuencia de la unión de un fármaco al receptor pueden deberse a que: 1. La respuesta sea proporcional a la fracción de receptores ocupados y que sea EDITORIAL SCIENS 23

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular máxima cuando TODOS los receptores están ocupados. 2. La respuesta sea proporcional a la fracción de receptores ocupados y a la actividad intrínseca. 3. La respuesta sea función de la ocupación, pero que pueda haber una respuesta máxima SIN que todos los receptores estén ocupados. Esto permite el concepto de receptores de reserva, no ocupados o spare receptors que pueden explicar una relación ocupación/respuesta no lineal. Es deseable que un fármaco sea específico para un receptor, lo que significa que sea incapaz de unirse a otros. Sin embargo, existen pocos ejemplos de una especificidad absoluta. En algunos casos, esta especificidad puede verse en un rango de concentraciones más o menos amplio. Además los agonistas que regulan la función del receptor (hormonas o neurotransmisores pueden hacerlo sobre uno o más receptores con diferente grado de afinidad. Un ejemplo puede verse con la administración de una infusión dopamina (Figura 3). La misma es una catecolamina y un precursor de la síntesis de noradrenalina y de adrenalina. No es específica pues puede actuar sobre receptores D1 de dopamina, y b1 y a1 de catecolaminas. La afinidad sobre estos receptores es variable: muy alta para los receptores dopaminérgicos, intermedia para los b1 y baja para los a1. Esto hace que a dosis bajas la respuesta sea de vasodilatación esplácnica, renal y coronaria (incluso puede lograrse una disminución de resistencias periféricas), a dosis medias puede provocar efectos inotrópicos positivos y taquicardia (estímulo b1) y a dosis elevadas vasoconstricción y aumento de la resistencia periférica por efectos a1. Sin embargo, este último efecto vasoconstrictor supera los efectos sobre los receptores D2 (que obviamente también existen en dosis elevadas) por preponderancia del receptor a1 y, por ende, preponderancia de los efectos vasoconstrictores de su estimulación. Figura 3 Diferentes efectos de diferentes dosis de dopamina: Vasodilatación por efectos sobre receptores dopaminérgicos, Inotropismo por efecto sobre receptores b1 y vasoconstricción por efectos sobre receptores a1. 24