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Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular

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Farmacología Cardiovascular: De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular

EM

EM Ylarri // Señalización intracelular e interrelación de sistemas homeostáticos en patología cardiovascular TABLA 1 Efectos de la angiotensina II sobre el receptor AT1 Corazón: 1. Hipertrofia y remodelado miocárdico. 2. Fibrosis intersticial. 3. Aumento del inotropismo. 4. Arritmias. Vasos sanguíneos: 1. Vasocontricción de vasos de resistencia. 2. Hipertrofia, migración, fibrosis e hiperplasia vascular (remodelamiento arterial). 3. Disfunción endotelial. 4. Estimula la angiogénesis. 5. Síntesis de matriz extracelular. Riñones: 1. Vasoconstricción de la arteriola eferente (y menos de la aferente). 2. Aumento de la presión intraglomerular. 3. Proteinuria. 4. Crecimiento y fibrosis glomerular. 5. Mayor reabsorción proximal de sodio (independiente de aldosterona). 6. Inhibición de la liberación de renina. Arterias coronarias: 1. Disfunción endotelial con disminución de la liberación de ON. 2. Vasoconstricción coronaria. 3. Formación de radicales libres. 4. Aumento de la captación de colesterol, reacción inflamatoria e inestabilidad de la placa aterosclerótica. Por estrés oxidativo (disfunción endotelial/< ON): 1. Trombosis (PAI-1, activación de factor tisular, agregación plaquetaria). 2. Inflamación (MPC-1, VCAM, ICAM, citokinas). 3. Vasoconstricción (endotelina, prostanoides, ON). 4. Proliferación y remodelación (factores de crecimiento). 5. Migración y activación de monocitos. Oxidación de LDLc. Diabetogénesis: 1. Interferencia con la señalización de la insulina. 2. Adipogénesis. 3. Sistema nervioso simpático, estrés oxidativo, flujo sanguíneo. Sistema nervioso central: 1. Estimula la sed. 2. Liberación de vasopresina – ADH. 3. Estimulación simpática central. Efectos de la angiotensina II sobre el receptor AT2 1. Vasodilatación. 2. Disminución hipertrofia y crecimiento celular. 3. Efecto proapoptótico y antiproliferativo. 4. Aumenta BK, ON y prostaglandinas renales. 5. Dilatación de la arteriola aferente. 6. Inhibición liberación de renina y aumento de la excresión de sodio. 7. Probable liberación de bradicinina con efecto vasodilatador. 8. Apertura de canales de K. 9. Diferenciación celular – angiogénesis. 10. Papel en la fase tardía del crecimiento fetal y en daño vascular. 11. Falta de antagonismo con los ARA. Efectos de la angiotensina II sobre el receptor AT4 1. Papel como antifibrinolítico. 2. Aumenta el PAI-1 y fibrinógeno. 3. Falta de antagonismo por los ARA. EDITORIAL SCIENS 35

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular Características de los receptores y transducción de señales Los receptores AT1 están relacionados con la proteína Gq que estimula la fosfolipasa C (FLC) (Figura 4). Esta forma desde el fosfatidilinositol (FIP2) inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El primero libera Ca2+ de reservorios con los efectos inmediatos de inotropismo, vasoconstricción, etc. y el segundo activa la Protein cinasa C (PKC) con acciones funcionales y tróficas. También activan la fosfolipasa D (FLD) que cliva la fosfatidilcolina hacia DAG, vía importante para el mantenimiento de la acción cuando se agote el FIP2, pues la fosfatidilcolina es muy abundante. También puede activar en algunas células el AMPc y el GMPc, no mostrado en el gráfico. La transcripción y síntesis de proteínas son elementos muy importantes e involucran una cascada de fosforilación de proteínas por kinasas como Src o Jak2. Al final de la cascada hay otras proteínas como STAT (Signal Transduction and Activation of Transcription), MEK y ERK (Extracellular signal-Regulated protein Kinase) que regulan la trancripción genética. Estas acciones pueden ser dependientes o independientes de la proteína G. Como se ve en la Figura 4 hay relacionados al receptor AT1 factores de crecimiento (EGF – Endotelial GF-, y VEGF – Vascular Endotelial GF), cinasas de tirosina o integrinas que son liberados, sintetizados o aumentan la expresión de sus receptores por la AT1. Estos estimulan a su vez cascadas de fosforilación renal, vascular y cardiaca de modo que directa o indirectamente la activación de AT1 puede activar casi todas las proteínas de fosforilación Se ha relacionado también al receptor AT1 con una regulación por insulina o LDLc. Esto puede indicar vías alternativas de desarrollo de enfermedad cardiovascular en hipercolesterolémicos o diabéticos. La internalización de los receptores es un paso importante en la terminación de la acción lo que puede estar regulada por los receptores AT2. Los receptores AT1 Y AT4 son capaces de ciclar desde la superficie celular hacia vesículas intracelulares durante el proceso activación/desactivación de los mismos (Figura 4 del Capítulo 1). Además de la propia angiotensina II, otros factores pueden disminuir la expresión de los receptores AT1 como estrógenos, óxido nítrico, hormona tiroidea y en forma interesante las estatinas, mientras que ARA, citoquinas, factores de crecimiento, progesterona, eritropoyetina, y como se ha mencionado, insulina y LDLc aumentan la expresión. Por su parte los receptores AT2 tienen como mediadores de transducción fosfatasas (con desosforilación), GMPc – ON – bradicinina, estímulo de la fosfolipasa 2 y aumento del ácido araquidónico. La AT-IV tiene un receptor específico, el AT4 que es una “aminopeptidasa regulada por insulina”. Es un receptor enzimático (proteolítico) no relacionado a PG, relacionado con los efectos cerebrales de la AngIV y con sustratos como las encefalinas y ocitocina. Hay tres formas de terminar con la acción de angiotensina: 1) Fisiológicamente desde el punto de vista hemodinámico por mecanismos compensadores. 2) Por endopeptidasas que la degradan. 3) Por endocitosis del receptor. La ATRP (Angiotensine receptor related protein) y arrestina internalizan el receptor disminuyendo la respuesta, lo que no ocurre cuando se une a ARA. 36

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