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Bases biológicas y targets

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Farmacología Cardiovascular - De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular

E Zaidel // Mecanismos

E Zaidel // Mecanismos biológicos y adaptativos del miocardio en la insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular y su modulación farmacológica células M de la masa de miocardio ventricular y de fibras de Purkinje, y también por reducir la excitabilidad. - El efecto inotrópico negativo no se observa tras su uso reiterado, e incluso un potencial beneficio es el up regulation que provoca la inhibición crónica, “preparando” al miocardio para una mejor respuesta ante un eventual episodio de bajo gasto. - Reducción de la activación del SRAA por la inhibición beta 1 renal. En pacientes portadores de disfunción ventricular, los betabloqueantes más evaluados fueron el carvedilol, el bisoprolol y el metoprolol. Ellos han demostrado reducción de la mortalidad fundamentalmente por disminución de eventos arrítmicos. Hasta en un 25% de los pacientes con miocardiopatía dilatada se ha evidenciado la presencia de autoanticuerpos estimulantes del receptor beta 1. Su presencia se asocia con pronóstico adverso. Actualmente se encuentra en desarrollo un antagonista de estos anticuerpos (COR-1). Inotrópicos Se mencionaron previamente las limitaciones de los agonistas del receptor beta adrenérgico, por lo que se desarrollaron fármacos con mecanismo inotrópico a nivel intracelular. Aumento de la concentración de AMP cíclico Como mencionamos previamente, luego del estímulo de la noradrenalina sobre el receptor beta y activación de proteínaGs, se produce una activación de la adenilatociclasa para la síntesis de AMP cíclico, el cual es posteriormente degradado por las fosfodiesterasas. Los inhibidores de la fosfodiesterasa (selectivos fosfodiesterasa 3: milrinona, amrinona, vesnarinona, y no selectivos: cafeína, teofilina, aminofilina y otrasxantinas, dipiridamol, pentoxifilina) poseen efecto inotrópico positivo. De los fármacos previamente mencionados, los utilizados como inotrópicos en pacientes en shock cardiogénico son los inhibidores de la fosfodiesterasa 3, siendo entre ellos la milrinona la que demostró un mejor perfil de seguridad. El aumento de AMPc, mediante estimulación de proteínquinasaC (PKC) provoca fosforilación de canales de calcio de membrana para permitir influjo de calcio desde el extracelular y así estimular la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico (calcio inductor de calcio), pero también provoca fosforilación de canales de potasio, lo cual por un lado acelera la repolarización y aumenta la frecuencia cardiaca (pero puede provocar arritmias ventriculares), y por el otro produce vasodilatación periférica (canales de potasio vasculares). Se encuentran actualmente en desarrollo ensayos clínicos con milrinona administrada por vía oral. Na+K+ATPasa Los clásicos digitálicos continúan cumpliendo un rol en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca luego de más de 200 años. El bloqueo de la bomba en el confórmero IP fosforilado sensible a potasio, provoca un aumento del sodio intracelular, que genera que el antiporte 3Na+/1Ca++ funcione inversamente con el consiguiente ingreso lento de calcio, y luego lo previamente mencionado. Como este fenómeno es independiente de ATP y de oxígeno, se los consideró siempre como fármacos “cardiotónicos”, es decir, incrementan el estado contráctil sin modificar el consumo miocárdico de oxígeno. Además, por estímulo vagal, generan enlentecimiento del potencial de despolarización diastólica espontánea de EDITORIAL SCIENS 103

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular las fibras del nodo sinusal y del nodo AV. Sin embargo, la sobrecarga de calcio intracelular se asocia con posdespolarizaciones y riesgo de arritmia ventricular, siendo un efecto adverso no tan infrecuente –y casi patognomónico– la taquicardia ventricular bidireccional. Los primeros estudios que se realizaron para describir la acción de la Na+K+ATPasa utilizaban como agonista el digitálico ouabaína, el cual no se encuentra comercialmente disponible. Actualmente dada la vida media prolongada de la mayoría de los digitálicos y el requerimiento de dosis de carga, se utiliza la digoxina como droga patrón. Si bien es aceptado que en pacientes con insuficiencia cardiaca en ritmo sinusal reduce la tasa de hospitalizaciones de acuerdo con el estudio DIG, y esto se plasma en las recomendaciones de las guías de terapéutica americanas y europeas, es controversial su efecto sobre la mortalidad, ya que análisis de diferentes estudios, en pacientes con fibrilación auricular y en ritmo sinusal, han evidenciado resultados opuestos, probablemente porque ninguno de ellos tuvo en cuenta el tiempo de uso de digoxina, los fármacos concomitantes, los niveles de potasemia, ni los valores de digoxinemia. Es la opinión personal del autor que la digoxina es potencialmente beneficiosa, y probablemente habría que implementar en forma sistemática el uso de dosis menores a las actualmente comercializadas para generar un beneficio a nivel poblacional con menor tasa de desarrollo de efectos adversos. Istaroxime es una molécula no digitálica que también inhibe la Na+K+ ATPasa, pero posee un potencial arritmogénico menor. Además genera un desacople entre fosfolamban y SERCA2a, estimulando esta última el influjo de calcio hacia el retículo sarcoplasmático, por lo que se trataría de una molécula que favorece tanto el inotropismo como el lusitropismo. Un ensayo clínico en fase 2 demostró la seguridad y eficacia de istaroxime administrado vía oral en pacientes con disfunción ventricular severa. Sensibilizadores al calcio En la evolución del tratamiento inotrópico Tabla 1 Crónica Normo - hipertensión Retrógada Izquierda Función ventricular preservada “De novo” Síntomas Estadios Etiológica Anatómica Descompensante Distintas maneras de clasificar a la insuficiencia cardiaca Aguda descompensada Hipotensión Anterógrada Derecha Función ventricular deteriorada Reinternaciones Clase funcional I a IV (HYHA) A a D Isquémica, hipertensiva, valvular, etc. Hipertrofia, dilatación, restricción Infecciones, dieta, medicación, etc. 104

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