Views
5 years ago

Bases biológicas y targets

  • Text
  • Renal
  • Cardiacas
  • Ventricular
  • Cardiaca
  • Diastolica
  • Celulares
  • Fibrinolisis
  • Coagulacion
  • Plaquetaria
  • Arterial
  • Homeostaticos
  • Cardiaca
  • Insuficiencia
Farmacología Cardiovascular - De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular

E Zaidel // Mecanismos

E Zaidel // Mecanismos biológicos y adaptativos de la circulación en la insuficiencia cardiaca con disfunción sistólica y su modulación farmacológica desarrollo de inhibidores directos de la renina (aliskirén), los cuales fueron evaluados en diversas patologías cardiovasculares (hipertensión arterial esencial, IC, nefropatía diabética, etc.), dado el no beneficio y potencial daño con su uso crónico. Se han propuesto diversas teorías, siendo una de las más avaladas la del efecto que provoca la elevada concentración de renina y sus propéptidos (prorenina y pre-prorenina) sobre sus receptores, induciendo probablemente fibrosis renal y cardiaca. Se evidenció con el uso crónico de aliskirén hiperkalemia, hipotensión y deterioro de la función renal. Antagonistas de endotelinas Las endotelinas (ET-1, 2, y 3) son hormonas peptídicas sintetizadas principalmente en células endoteliales y músculo liso vascular. La ET-1 produce una vasoconstricción más potente que la de la angiotensina, y se libera ante isquemia e hipoxia. Son sintetizadas como prohormonas (pre-proendotelina, big-endotelina) siendo clivadas a ET-1 por una “enzima convertidora de endotelinas” que es una metaloendoproteasa. Uno de los principales estímulos para su liberación es el SRAA. Luego su efecto puede ser limitado mediante degradación lisosómica, endopeptidasa neutra (neprilisina), o recaptación en pulmón y riñón. Cumplen efectos por vía paracrina-autocrina (endotelio a célula muscular lisa, o endotelio a endotelio). Los receptores de endotelina ETa provocan activación de la vía de la proteína Gq – fosfolipasa C, inositoltrifosfato – diacilglicerol, generando un aumento del calcio intracelular y fosforilación de proteínas. Esta cascada de segundos mensajeros también activa la MAPK (proteinquinasa activada por factores mitogénicos) que se relaciona con crecimiento celular (hipertrofia y fibrosis). El aumento de las concentraciones de endotelina 1 se asocia con vasoconstricción, efecto inotrópico negativo, y disminución del flujo plasmático renal. Se ha plateado el uso de antagonistas de receptores de endotelina para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica y para otras patologías asociadas como hipertensión arterial e hipertensión pulmonar, siendo efectivas especialmente en esta última en los ensayos clínicos (bosentán, ambrisentán, sitaxsentán, macitentán, tezosentán). El uso crónico de tezosentán oral en pacientes con insuficiencia cardiaca no ha evidenciado mejoría clínica. Inhibidores de neprilisina La neprilisina o metaloendopeptidasa neutra (NEP, también llamada antígeno CD10, o antígeno común de la leucemia linfoblástica aguda, o encefalina dipeptidilcarboxiendopeptidasa) es una enzima catalítica que se encuentra en la membrana externa de diversas células, principalmente a nivel renal. Cumple su rol biológico degradando a varias sustancias como la insulina, sustancia P, glucagon, encefalinas, opiáceos, oxitocina, péptido amiloide beta (de allí su relación con la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer), y diversos péptidos vasodilatadores como la bradiquinina, y natriuréticos, como los péptidos ANP (factor natriurético auricular) y BNP (péptido natriurético cerebral), así como vasoconstrictores como las endotelinas previamente mencionadas. El sacubitril es un fármaco que se administra por vía oral, que requiere un paso de desetilación por esterasas para transformarse en un metabolito activo llamado LBQ 657, el cual es un potente inhibidor de la neprilisina. La fusión de sacubitril con EDITORIAL SCIENS 109

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular valsartán se denomina LCZ 696, y su utilización en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica que presenten disfunción ventricular severa se asoció con reducción de mortalidad y de reinternaciones en comparación con enalapril, en un ensayo clínico a gran escala. El fundamento de dicha asociación fue producir mayor vasodilatación, con aumento del efecto de los péptidos natriuréticos asociado a los efectos antifibróticos del antagonista del receptor de angiotensina, y disminuir el mayor riesgo de angioedema provocado por el omapatrilat (que inhibía la ECA y la NEP, generando marcada elevación de la bradiquinina). Se estima actualmente que dados los efectos beneficiosos del LCZ 696, este sería el fármaco de elección en la gran mayoría de pacientes con IC crónica con disfunción ventricular. Otros fármacos con efecto inhibidor de neprilisina (triles) son el candoxatril y el ecadotril. Dadas las diversas vías en las que participa la neprilisina, como inflamación, metabolismo glucídico, cáncer, vasodilatación, dolor, cognición, la aplicación terapéutica de los inhibidores de neprilisina plantea múltiples y minuciosos estudios de seguridad a largo plazo. Antagonistas del receptor de aldosterona La espironolactona y la eplerenona son los fármacos evaluados. Son prodrogas que luego de una activación hepática se convierten en metabolitos activos llamados canrenona y canrenoato. Una vez unidos al receptor de aldosterona impiden su translocación al núcleo celular y la activación de genes que codifican proteínas de membrana como las que componen la bomba sodios potasio ATPasa, el antiporte protón potasio, y el canal de potasio de la corriente IKr, motivo que explicaría el beneficio en la reducción de arritmias por los antagonistas de la aldosterona. Si bien el uso de iECA o antagonistas del receptor de angiotensina disminuye los niveles de aldosterona y sus efectos, existe un fenómeno llamado “escape de aldosterona”, que se debe a que la liberación de aldosterona desde la corteza suprarrenal es mediada por diferentes estímulos, no solo la angiotensina 2, sino también la hiperkalemia y el ACTH, dos efectores que se encuentran presentes en pacientes con IC descompensada. Es así que se considera actualmente que el beneficio de los antagonistas de aldosterona es aditivo al efecto de los iECA o ARA2. Este hecho se refleja en la reducción de mortalidad (mortalidad total, mortalidad cardiovascular, muerte arrítmica, progresión de IC, rehospitalizaciones) evidenciada en los estudios RALES, EPHESUS, y EMPHASIS. Fármacos vasodilatadores – natriuréticos BNP (nesiritide) Al observar que en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada se encontraban elevados en plasma los niveles de BNP se planteó la síntesis biológica del mismo y su administración endovenosa. Ha demostrado un efecto vasodilatador, con disminución de la presión diastólica y mejoría en los síntomas, sin lograr una reducción de puntos finales duros como mortalidad o internaciones. A pesar de ello, en Norteamérica se comercializa rutinariamente. Un derivado de nesiritide de administración subcutánea ha demostrado incrementar las concentraciones de GMP cíclico con una mejoría en el tono vascular y secundariamente en los volúmenes ventriculares, la fracción de eyección y la función diastólica. 110

Biblioteca

Av. García del Río 2585 Piso 12 A - C.A.B.A
+54 11 2092 1646 | info@sciens.com.ar

Editorial Sciens, Todos los Derechos Reservados 2015