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Bases biológicas y targets

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Farmacología Cardiovascular - De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular

EM Ylarri //

EM Ylarri // Fisiopatología y modulación farmacológica célula miocárdica isquémica y reperfundida de la obstrucción, la magnitud de la circulación colateral, la temperatura del tejido y la situación hemodinámica, aunque esta última (específicamente la frecuencia cardiaca y la contractibilidad) son más determinantes del consumo de oxígeno que obviamente está deprimido por la falta de contractibilidad y no es el causal más importante para la determinación del área afectada, que depende de la falta de aporte. De hecho, en esta situación, la presencia de taquicardia afectará más el lleno coronario que el consumo de O2. El precondicionamiento isquémico es un mecanismo que permite retrasar en el desarrollo de infarto luego de oclusión, aunque es poco aplicable clínicamente, pues exigiría intervenciones antes de un evento isquémico. Sin embargo, puede ocurrir en pacientes con angina de pecho prodrómica que podría proteger por este mecanismo. Está normalmente establecido que la reperfusión es altamente deseable en pacientes con infarto de miocardio y oclusión de la arteria coronaria. Sin embargo, cada vez hay mayores evidencias que esta misma reperfusión es capaz de provocar daño adicional al miocardio, además del provocado por isquemia, y es parte de la magnitud del infarto de miocardio. Esta lesión por reperfusión puede ser definida como daño potencialmente prevenible del miocardio, que era viable antes de la reperfusión y que es dañado por una consecuencia de eventos disparados o aumentados por la misma reperfusión. La obstrucción coronaria en sí, provoca en las células miocárdicas bandas de contracción, cariolisis, hinchazón de mitocondrias, lesión microvascular, hemorragia intersticial e inflamación, lo que se traduce en arritmias y disfunción sistólica transitoria (stunning); muchos de estos hechos son agravados o puestos de manifiesto por la reperfusión. Se ha establecido que la reperfusión a baja presión produce menos edema y menor área de infarto que la reperfusión abrupta. Esto ha determinado el concepto de poscondicionamiento isquémico, esto es la reperfusión gradual, con retraso en el restablecimiento del flujo y de la presión de perfusión. Este, obviamente no reduce el trauma isquémico, pero si el de la reperfusión. Otro mecanismo perjudicial asociado a la reperfusión es el fenómeno de no-reflujo debido a obstrucción microvascular que puede producirse hasta en un 10 - 30% de pacientes luego de la oclusión (y recanalización) de la arterial epicárdica y contribuye al tamaño del infarto. Este es provocado por daño de células endoteliales y trombosis de capilares rodeadas de edema y cardiomiocitos con daño severo. Ocurre pocos minutos luego de la reperfusión y puede durar 1 semana. Los mecanismos posibles de la misma son varios: embolización de debris de lesiones ateroscleróticas, agregados plaquetarios o leucocitarios, vasoconstricción, compresión extravascular por edema del miocardio adyacente o por la presión intraventricular en áreas subendocárdicas y lesión del endotelio vascular. Estos mecanismos no son excluyentes y pueden variar tanto espacial como temporalmente durante el infarto de miocardio. Es interesante que el poscondicionamiento isquémico puede mejorar tanto el daño de reperfusión como el fenómeno de noreflujo al mejorar algunos de los mecanismos comunes como el déficit primario energético, la formación excesiva de especies reactivas de O2, sobrecarga de calcio e hipercontractura. Además de la necrosis luego de una obstrucción coronaria se presentan fenómenos semejantes como la apoptosis, la autofagia EDITORIAL SCIENS 61

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular y la necroptosis, pero que están provocados por mecanismos diferentes, programados y autoregulados por receptores y cascadas de señalización específicas. Algunos actores en estos procesos son receptores de TNF-a, apertura de poros de permeabilidad mitocondrial, liberación mitocondrial de citocomo c, activación de caspasas, autofagosomas (vesículas de doble membrana), etc. Si procesos como la autofagia son más beneficiosos que perjudiciales o el grado en que contribuyen al infarto está en discusión, pero es importante el hecho que pueden ofrecer targets farmacológicos que pueden modularlos. Estrategias en la reducción de la isquemia Diversos blancos farmacológicos (Figura 3) son la base del tratamiento de la isquemia miocárdica, frecuentemente complementario de alguna estrategia de revascularización. Si bien la mejoría de síntomas es muy importante en la calidad de vida, el objetivo último del tratamiento es la reducción del riesgo de eventos y la mortalidad . Fármacos que controlan síntomas Un primer grupo de fármacos son útiles para mejorar los síntomas, actuando sobre el balance aporte-demanda, e incluyen agentes clásicos anti-isquémicos como nitratos, beta-bloqueantes y bloqueantes cálcicos y más novedosos como el nicorandil, ivabradina, trimetazidina y ranolazina. En general, actúan sobre la demanda de O2 aunque en algunos casos son útiles para aumentar el aporte por diversos mecanismos. Pueden reducir síntomas, mejorar la isquemia silente y mejorar algo la capacidad de ejercicio, pero no se ha demostrado mejoría en el pronóstico con ellos, con excepción probablemente de los beta bloqueantes en algunos contextos como en el posinfarto de miocardio. Los beta bloqueantes actúan fundamentalmente por el bloqueo beta 1. Disminuyen la demanda de oxígeno al disminuir la frecuencia cardiaca, la contractibilidad, la presión arterial y el estrés parietal. Pueden aumentar el flujo coronario al incrementar el tiempo de diástole y el gradiente coronario al disminuir la presión arterial. Figura 3 Mecanismos del efecto antiisquémico 62

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