Bases biológicas y targets

E Zaidel // Fisiología

E Zaidel // Fisiología de agregación plaquetaria, coagulación y fibrinólisis y su modulación farmacológica rinux, que potencian el efecto de la antitrombina III por el factor X, estos son fármacos que inhiben directamente al sitio activo del factor Xa libre o unido al complejo protrombinasa, que fueron desarrollados en los últimos años. Apixaban, edoxaban, y rivaroxaban son algunos de los fármacos que demostraron efectividad en ensayos clínicos en diferentes escenarios de trombosis (profilaxis poscirugía de rodilla o cadera, TVP-TEP, y fibrilación auricular). También pertenecen al grupo de las “nuevos anticoagulantes orales”. Otras moléculas Se desarrolló un análogo recombinante humano de la proteína C activada, la cual inhibe fisiológicamente a los factores V y VIII, llamado drotrecogin alfa. Posee un efecto anticoagulante y además fibrinolítico (por bloquear la actividad del PAI-1), administrado por vía parenteral. Se ha utilizado como tratamiento de sepsis severas por efectos antiinflamatorios concomitantes, pero no demostró beneficios. Fármacos procoagulantes Para revertir el efecto de los anticoagulantes, se administran distintas moléculas que modifican las vías alteradas por cada uno de ellos. Por ejemplo, para inhibir el efecto de los warfarínicos se administra vitamina K, en forma parenteral. Para antagonizar el efecto de la heparina no fraccionada se puede utilizar sulfato de protamina (fármaco que inhibe mol a mol a la heparina), y finalmente ante sangrados agudos y severos se puede administrar directamente plasma humano o concentrado de factores. También se han diseñado los factores por separado, como el factor VII recombinante, Factor VIII o IX (utilizados en pacientes con hemofilia), y concentrado de fibrinógeno, útil para el sangrado posquirúrgico. Mecanismos moleculares de los trombolíticos (Figura 4) Como se mencionó en la introducción, se encuentran en el organismo moléculas fibrinolíticas y antifibrinolíticas. El responsable final de degradar a la fibrina es la Figura 4 EDITORIAL SCIENS 77

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular plasmina, que proviene del plasminógeno. Se han desarrollado moléculas, de administración parenteral, capaces de clivar el plasminógeno para formar plasmina. Uroquinasa, prouroquinasa, estreptoquinasa, activador tisular del plasminógeno recombinante humano (r-tPA), y tenecteplase (TNK-t-PA), son algunos de los fármacos utilizados. Dado que obviamente tras su administración el potencial de sangrados es muy elevado, se reserva su uso para patologías agudas y críticas, en las cuales la trombólisis lleva a beneficios significativos (infarto de miocardio, tromboembolia de pulmón, accidente cerebrovascular, y con menor evidencia en casos de trombosis de válvula protésica o trombosis arterial periférica), siendo administrados en general en el corto plazo desde la instalación de los síntomas, dado que a medida que pasa el tiempo, el trombo se organiza, el daño producido en el órgano diana por la obstrucción es mayor, y el riesgo de sangrados mayores persiste o incluso aumenta. Si la unión del trombolítico con el plasminógeno se realiza en presencia de fibrina (es decir, en presencia de un trombo organizado), se denomina como un trombolítico fibrinoespecífico, y en teoría tendría un efecto lítico más selectivo sobre los trombos (por ejemplo, el tPA y derivados sintéticos). Por otro lado, los fibrinolíticos no fibrinoespecíficos, generarían plasmina y por ende fibrinólisis en presencia o ausencia de fibrina, con un estado lítico sistémico (estreptoquinasa, uroquinasa). A pesar de esta diferencia farmacodinámica potencialmente favorable para los trombolíticos fibrinoespecíficos, en los ensayos clínicos tanto unos como los otros produjeron una elevada tasa de sangrados. Uno de los trombolíticos fibrinoespecíficos sintético, el tenecteplase (TNK), puede administrarse en forma de bolo endovenoso, siendo esta terapéutica útil en el tratamiento inicial del infarto de miocardio, ya que se logra una reperfusión rápida, incluso extrahospitalaria, con posterior derivación a un centro de complejidad para realizar una angioplastia subsiguiente. El uso de esta técnica en Europa logró disminuir el tiempo de isquemia miocárdica. En forma paradójica, luego de la administración de los trombolíticos se genera un estado protrombótico sistémico, siendo habitual la asociación con heparina o sus derivados durante los días posteriores. Antifibrinolíticos Los fármacos antifibrinolíticos (Figura 4) actúan inhibiendo el efecto de la plasmina o a nivel del plasminógeno. La aprotinina es un fármaco peptídico antifibrinolítico que actúa a diferentes niveles: inhibe proteasas como la calicreína (inhibiendo al factor XII). Inhibe el pasaje de prouroquinasa a uroquinasa (por lo que se reduce la formación de plasmina), y por último, presenta un efecto directo inhibidor de la plasmina. Como presentó efectos adversos serios cayó en desuso. Por otro lado, se encuentran dos fármacos análogos de la lisina, que inhiben al plasminógeno. Son el ácido tranexámico y el ácido épsilon amino caproico. No son de uso rutinario, y se los reserva para los sangrados excesivos posquirúrgicos. Conclusión En resumen, en este capítulo revisamos los distintos componentes de la hemostasia, y los fármacos que modifican agregación, coagulación y fibrinólisis. Son fundamentales en la terapéutica actual nuevos fármacos con mecanismo de acción específico, con cinética de eliminación predecible y la disponibilidad de antídotos o neutralizantes de su efecto. 78