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Bases biológicas y targets

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Farmacología Cardiovascular - De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular

EM Ylarri // Mecanismos

EM Ylarri // Mecanismos celulares y acciones de fármacos en la disfunción diastólica cular con anormalidades de la compliance arterial, alteraciones de la reserva cardiovascular, de la energética miocárdica, del metabolismo del músculo esquelético, aumento del tercer espacio, compromiso renal e incluso, como se verá más abajo, fenómenos inflamatorios. A la alteración primaria, esto es una relajación más lenta, prolongada e incompleta, sigue una alteración en el lleno del ventrículo izquierdo que se traslada de la diástole inicial a la final, aumentando la fracción de lleno dependiente de la contracción auricular. Todo esto causa incremento de la presión de fin de diástole, de aurícula izquierda, de la presión de arteria pulmonar y de la presión capilar pulmonar. La falta de lleno ventricular izquierdo limita el incremento del volumen minuto durante el ejercicio, no pudiéndose emplear el mecanismo de Frank-Starling. También la taquicardia del ejercicio limita la posibilidad de utilización del mecanismo de contracción auricular. La frecuencia cardiaca elevada y también las condiciones de carga condicionan este traslado del lleno de la diástole precoz a la tardía y el incremento concomitante de las presiones pulmonares. La presencia de disfunción diastólica subyace a la aparición de síntomas en muchas entidades como la fibrilación auricular, taquicardia, hipertensión severa, isquemia, insuficiencia renal o alto volumen minuto (anemia, fiebre, infecciones, etc.) y otras. Mecanismos celulares de la disfunción diastólica Como se mencionó, los procesos que causan disfunción diastólica pueden modificar tanto la distensibilidad pasiva como los procesos activos que causan la relajación. Las propiedades pasivas son determinadas fundamentalmente por el incremento de la matriz intracelular provocada por el aumento del depósito de colágeno, con aumento del diámetro fibrilar y de los puentes entre las fibras tipo I y III, disminución del contenido de elastina y el aumento de fibronectina. Los fibroblastos, con un control de señalización hormonal y por citoquinas, se transforman en miofibroblastos que controlan la composición de la matriz extracelular. Un papel fundamental en mantener la composición y magnitud de la matriz lo tienen las metaloproteinasas de matriz y sus inhibidores, el PAI-1 y los inhibidores tisulares como el TIMP-1. Incluso este último ha sido relacionado directamente con el incremento del riesgo cardiovascular y con el desarrollo de hipertrofia en ancianos. Uno de los activadores más importantes de los fibroblastos es el TGF-b (ver capítulo 2). Este trasforma los fibroblastos en miofibroblastos y suprime las metaloproteasas de modo que el efecto neto es la acumulación de colágeno. Este puede tener importancia farmacológica, pues su disminución con anticuerpos específicos neutralizantes disminuye la disfunción diastólica en modelos experimentales. Además es activado por la angiotensina II a través de su receptor AT1 y por la aldosterona siendo uno de los mecanismos profibróticos del sistema renina angiotensina, además de las interleuquina-6, la endotelina 1 y la periostina. El aumento del estrés oxidativo es otro de los responsables del incremento del TGF-b (Figura 2). Además de los cambios en la matriz, existen también alteraciones en miocitos que pueden ser responsables de la rigidez pasiva. Una proteína que está relacionada con la relajación pasiva es la proteína elástica titina. La titina es una proteína citoesquelética estructural de gran tamaño que se extiende EDITORIAL SCIENS 83

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular Figura 2 Mecanismos de señalización de los procesos que afectan los aspectos pasivos de la función diastólica desde las líneas Z hasta el centro del filamento grueso, y funciona como un resorte molecular, almacenando energía durante la contracción y liberándola durante la relajación. La fosforilación de la titina por la proteín kinasa A y también la G disminuye su rigidez, aumentando la complacencia diastólica y ayudando al lleno ventricular durante la estimulación simpática. Además la titina participa en señalización intracelular, pudiendo mediar respuestas proliferativas generadoras de hipertrofias específicas, cuando el corazón está sujeto a diversos estreses mecánicos. En el corazón humano hay dos isoformas de titina, N2BA (fetal) y N2B (del adulto), predominando la N2B en corazones rígidos. Esto ocurre entre otras razones por la señalización de hormona tiroidea, insulina, y receptores acoplados a proteína G. Esta proteína interviene además de la determinación de la rigidez muscular pasiva, en el metabolismo proteico, ubicación de enzimas y posicionamiento de sistemas de membrana de los túbulos T y del retículo sarcoplasmático. Como se verá más adelante, la capacidad de la proteín kinasa G de modificar la titina para reducir la rigidez constituye la base de intervenciones terapéuticas que activan esta vía como los péptidos natriuréticos y los inhibidores de la forfodiesterasa 5A. Otro mecanismo descripto de disfunción diastólica es una mutación de la proteína C de la miosina. Este es un constituyente normal de las cadenas pesadas del músculo cardíaco su función es tanto la inhibición de la formación de los puentes cruzados de actina miosina para la contracción, como la disminución de la separación de estos en la relajación. La mutación, si bien es un elemento importante en las miocardiopatías hipertróficas, puede provocar disfunción diastólica en ausencia de estas entidades y 84

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