Bases biológicas y targets

EM Ylarri // Mecanismos

EM Ylarri // Mecanismos celulares y acciones de fármacos en la disfunción diastólica disminución de la salida del ion o una recaptación inadecuada por el retículo sarcoplasmático durante la diástole. Un déficit de la SERCA ha sido asociado a estos fenómenos. El aumento del calcio citoplasmático en diástole provoca activación persistente de la unión actina – miosina en forma directa y también por otros mecanismos como la reducción de la fosfocreatina, del ATP y aumento del ADP. No obstante, en algunas entidades el mecanismo parece ser diverso como en la isquemia donde el trastorno diastólico (y sistólico) parece deberse, además del descripto, a una alteración de la respuesta de los miofilamentos al calcio. Un déficit de la actividad de la adenilciclasa y una reducción del AMPc concomitante parecen ser los mecanismos subyacentes de la disfunción diastólica y aquellas intervenciones que los aumentan parecen revertir o mejorar estas alteraciones. Recientemente se ha descripto un nuevo mecanismo en las causas de la disfunción diastólica en situaciones de combinación de comorbilidades como sobrepeso/obesidad, diabetes mellitus, EPOC, o hipertensión, y es la presencia de un estado proinflamatorio sistémico de bajo grado que causa disfunción endotelial, particularmente en la microcirculación coronaria. Esta inflamación reduce la biodisponibilidad de óxido nítrico, el contenido de GMP y de la actividad de proteinkinasa G en cardiomiocitos adyacentes, lo que favorece el desarrollo de hipertrofia y aumento de la tensión de reposo por la hipofosforilación de la titina. Tanto los cardiomiocitos consecuentemente rígidos como la fibrosis intersticial contribuyen al desarrollo de disfunción diastólica. Este mecanismo puede ser considerado como un puente que explica la disfunción diastólica y su progresión en diferentes comorbilidades. Farmacología de la disfunción diastólica Al analizar los fármacos que puedan modificar la función diastólica deben considerarse tanto los que actúan sobre los mecanismos fisiológicos generales que pueden modificarla como el manejo de la presión arterial, la isquemia, etc., como aquellos que actúan sobre los mecanismos propios que determinan la diástole (Tabla 2). Uno de los objetivos de la terapia antihipertensiva es la regresión de la masa del ventrículo izquierdo en hipertensos, lo que mejorará la disfunción diastólica. Un metaanálisis de 80 estudios determinó que los fármacos más eficaces para la reducción de la masa de ventrículo izquierdo son los antagonistas del receptor de angiotensina II, seguidos por los bloqueantes cálcicos, los iECA, los diuréticos y aparentemente los menos efectivos, los beta bloqueantes. La inhibición del sistema renina angiotensina y los beta bloqueantes parecen ser las terapéuticas más razonables para la insuficiencia cardiaca por disfunción diastólica, tanto por sus efectos sobre la hipertensión, fibrosis y balance hídrico de los primeros como por los efectos de mejora del tiempo diastólico por bradicardia de los segundos. Sin embargo, los fármacos utilizados en insuficiencia cardiaca con disfunción sistólica no han demostrado ser igualmente efectivos en los pacientes que presentan disfunción diastólica. Los ensayos clínicos controlados no demuestran que estos fármacos sean de beneficio en mejorar la mortalidad de esta entidad, aunque algunos pueden demostrar su mejoría en algunos otros parámetros como síntomas u hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. Esta falta de respuestas puede deberse a una fisiopatología diferente, especialmente en lo que respecta a la activación de EDITORIAL SCIENS 87

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular Tabla 2 Intervenciones posibles en el manejo de la disfunción diastólica Variaciones específicas que alteran la función diastólica Variaciones inespecíficas que alteran la función diastólica Estrés oxidativo inflamación disfunción endotelial Aumento de Ca2+ en citosol Hipertrofia y fibrosis Hipertensión arterial Disminución de la frecuencia cardiaca Diabetes, obesidad, síndrome metabólico Daño renal Isquemia Donantes de ON Estimulandes de GC Antioxidantes (-) Bomba de Na+ (-) PGq y FLC (-) Canal L de Ca+ (-) PGq y FLC (-) receptor MC (-) neprilisina Inhibidores de la 5 fosfodiesterasa Riociguat Estatinas / Revestarol Ejercicio Físico ¿nebivolol? Ranolazina iECA y ARA Bloqueantes cálcicos iECA y ARA Antagonistas de aldosterona AHU377 (combinado con valsartan es el LCZ696) iECA, ARA Bloqueantes cálcicos Antagonistas de la aldosterona Antagonistas del SNS Diuréticos Beta bloqueantes Ivabradina Control Glucémico – Metformina Control de peso – Dieta, Cirugía bariátrica Restricción de sodio - Diuréticos iECA, ARA Beta bloqueantes Nitratos mecanismos neurohumorales, a diagnósticos etiológicos inadecuados, a estadíos diferentes de la enfermedad, diseños inadecuados de los estudios o lo que puede ser de importancia, una heterogeneidad en el fenotipo de los pacientes. También ha llevado a que se investiguen blancos diferentes como se verá más adelante. Más allá de estos probables beneficios es interesante el análisis de aquellas intervenciones que pueden modificar directamente la función diastólica (efecto lusotrópico). Por ejemplo, aquellos fármacos que incrementan el calcio intracelular durante la diástole (como la digital) aumentan la tensión y provocan disfunción diastólica mientras que los que, por el contrario disminuyen el calcio intracelular, como el verapamilo mejoran la función diastólica (efecto lusotrópico positivo). Isquemia y ATP Como se mencionó más arriba un déficit del ATP disponible reduce la energía liberada por el mismo y produce un aumento del ADP. Como consecuencia por ejemplo, en la isquemia se produce aumento de la tensión miocárdica por la fijación de los puen- 88