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Bases biológicas y targets

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Farmacología Cardiovascular - De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular

EM Ylarri // Mecanismos

EM Ylarri // Mecanismos celulares y acciones de fármacos en la disfunción diastólica logrado en modelos experimentales reducción de la fibrosis, del remodelado y mejoría de los parámetros de función diastólica, su eficacia clíniuca sigue siendo especulativa. Se están evaluando nuevos antialdosterónicos no esteroides. Bloqueo de los canales I f El bloqueo de estos canales con ivabradina produce bradicardia sinusal sin efectos sobre la contractibilidad o la circulación periférica, a diferencia de los beta bloqueantes o de los bloqueantes de los canales de calcio. Experimentalmente ha demostrado reducción de la fibrosis y rigidez miocárdica y clínicamente mejoría en el ejercicio del consumo de oxígeno, de la capacidad funcional y de índices ecocardiográficos de disfunción diastólica. Los resultados deben confirmarse, pero no obstante no sería una terapéutica útil en todos los pacientes con disfunción diastólica; no sería adecuado en los que presentan déficit cronotrópico y en los que presentan un patrón avanzado de disfunción con incremento de la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo donde la frecuencia cardiaca es importante en mantener el volumen minuto. Estatinas A pesar de una falta de consenso respecto al uso de estatinas en la insuficiencia cardiaca sistólica, algunos trabajos en pacientes con insuficiencia cardiaca con disfunción diastólica reportan mejoría en algunos parámetros de la función diastólica, aunque también se ha mencionado mejoría la sobrevida, una vez ajustada aquella por otros factores. Si bien los resultados deben confirmarse se especula sobre el compromiso de los efectos pleiomórficos antiinflamatorios. Mecanismos inflamatorios y vías que involucran el óxido nítrico El hecho que la disminución de la disponibilidad de NO puede ser un estímulo prohipertrófico puede conducir a la identificación de nuevos targets en el manejo de la hipertrofia ventricular y de la disfunción diastólica. Una de las premisas es el manejo de la hipertensión, diabetes, obesidad, isquemia, etc., pero el manejo específico de la disfunción endotelial puede lograrse con el uso de donantes de óxido nítrico, de inhibidores de la fosfodiesterasa – 5, estimuladores de la guanilato ciclasa y sustancias con propiedades antioxidantes como estatinas o resveratol que aguardan la confirmación de su papel. Algunos estudios han demostrado una mejoría en la evolución de la insuficiencia cardiaca diastólica con el uso prolongado de dinitrato de isosorbide combinado con hidralazina (que tiene propiedades antioxidantes). La sensibilidad de estos pacientes a la vasodilatación arterial y venosa ha estimulado la investigación en este sentido. Los inhibidores de la fosfodiesterasa – 5 incrementan los niveles de GMPc al disminuir su catabolismo. El mecanismo por el cual este grupo de fármacos mejora la disfunción diastólica parece estar relacionado a la regulación por la proteinquinasa G de la rigidez de la titina. El uso de sildenafil ha demostrado mejoría de los parámetros de disfunción diastólica en la insuficiencia cardiaca por reducción de la fracción de eyección o con preservación de esta, y reducción de la presión pulmonar en esta última. También está en evaluación otro inhibidor de la fodfodiesterasa 5, el udenafil. También se ha estudiado algunos activadores de guanilato ciclasas como riociguat, vericiguat y otros. El primero ha demostra- EDITORIAL SCIENS 91

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular do beneficios en pacientes con disfunción diastólica con hipertensión pulmonar. Ejercicio físico Los programas de ejercicio han demostrado ser de mucha utilidad en los pacientes con insuficiencia cardiaca con disfunción sistólica y en los pacientes con cardiopatía isquémica y es un enfoque de utilidad potencial en los pacientes con disfunción diastólica. El ejercicio produce disminución del daño por estrés oxidativo, disminuye el contenido de calcio del citosol y reduce los cambios inflamatorios por infiltración leucocitaria y daño mitocondrial, activando a la superoxido dismutasa mitocondrial en miocitos en la primera etapa y con múltiples mecanismos en las etapas crónicas, que incluyen mejoría de la circulación coronaria, aumento de antioxidantes citosólicos, aumento de la ciclooxigenasa 2 y de la señalización de óxido nítrico entre otros. Ensayos clínicos han demostrado mejoría en algunos parámetros como capacidad de ejercicio, captación periférica de oxígeno, umbral anaeróbico y en los escores de calidad de vida. Probablemente deba incorporarse a todo paciente además de la terapia farmacológica. Conclusiones El tratamiento de la disfunción diastólica en la insuficiencia cardiaca sigue siendo en gran medida empírico. Requiere básicamente el manejo de los síntomas, para los que la dieta hiposódica y los diuréticos tienen un rol fundamental. El tratamiento de la hipertensión arterial y de la isquemia miocárdica es esencial pues tienen importancia crucial en el mantenimiento y desencadenamiento de los síntomas. La reducción de la frecuencia cardiaca parece ser importante en la mayoría de estos pacientes para incrementar el intervalo diastólico y así el lleno ventricular, así como las medidas tendientes a la mantención del ritmo sinusal. Se deberá tener precaución en evitar la hipotensión frecuente en estos pacientes por reducción de la precarga, que puede provocar síncope o exacerbar isquemia. No obstante, se deben considerar múltiples intervenciones que pueden modificar el mismo proceso fisiopatológico y celular de la disfunción diastólica, de por sí multifacético y de gran variabilidad individual. Lecturas sugeridas Epidemiología y diagnóstico • Owan TE, Hodge DO, Herges RM, et al. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355:251-9. • Zile MR, Brutsaert DL New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation.2002;1 05:1 387-93. • Burkhoff D, Maurer MS, Packer M. Heart failure with a normal ejection fraction: is it really a disorder of diastolic function? Circulation. 2003;107:656-8. 92

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