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C1 - D Fadel, LM Zieher - 7/2010

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Procesamiento sistémico de la información por el Sistema Nervioso Central

D

D Fadel, LM Zieher // Procesamiento sistémico de la información por el Sistema Nervioso Central dío, consistente en la down regulation de los receptores 5-HT 2C ante una mayor y sostenida concentración de 5-HT en la biofase. Como esto se acompaña de un restablecimiento del firing rate de las vías dopaminérgicas mencionadas, contribuye a un mayor efecto antidepresivo de los ISRS. Los receptores 5-HT 2C no parecen tener funciones relevantes en la SNC, dado que el m-CPP, el RO 600175 o el MK 212 que son potentes agonistas del receptor 5- HT 2C , no modifican in vivo el firing rate de las neuronas de la SNC. El bloqueo 5-HT2C podría incrementar las acciones antidepresivas de moléculas clásicas, como la amitriptilina y la mianserina, que se ligan a él en concentraciones mM (cerebro de cerdo y rata), aumentando la liberación de DA, probablemente por bloqueo de ese receptor. Incluso, el bloqueo del receptor 5-HT 2C puede ser de interés farmacológico para el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia. Hay que recordar que los antipsicóticos atípicos como la clozapina, la ziprasidona, la olanzapina y la zotepina poseen una acción bloqueante. Se ha demostrado también que el bloqueo del receptor 5-HT 2C antagoniza el “priapismo” en ratas tratadas con m-CPP. Funcionamiento del sistema extrapiramidal. Balance entre la vía directa e indirecta (ver también la Figura 5): La corteza cerebral envía la señal de encendido que pondrá en funcionamiento el procesamiento en serie descendente piramidal. Este promoverá la acción motora y, a su vez, con mecanismos de procesamiento en serie y en paralelo, activará el asa extrapiramidal iniciando su activación por varios caminos importantes debido a su automodulación. La liberación de Glu en el estriado dorsal activa a las neuronas MSSN GABA-SP-Dyn (vía directa), así como a las neuronas MSSN GABA-Enk (vía indirecta). Las primeras inhibirán a través de su neurotransmisor principal, el GABA, al Gpi- SNr, y éstos que usualmente envían una transmisión GABAérgica inhibitoria al tálamo, no lo lograrán, quedando las neuronas tálamo-corticales glutamatérgicas más activas, promoviéndose ratificación del movimiento al haz piramidal. Mientras tanto, las MSSN GABA-Enk inhibirán a través del GABA al Gpe, y así este núcleo: - No podrá inhibir al STN, que quedará más activo y, a través de la transmisión glutamatérgica, estimulará a Gpi-SNr, los cuales con sus proyecciones GABAérgicas inhibirán a las neuronas talámicas y no permitieron una excesiva activación de las cortezas motoras. - El Gpe inhibido no logra tampoco inhibir al Gpi e inhibirá menos al NRT, que a su vez, emite fibras GABAérgicas inhibitorias sobre el tálamo; por consiguiente, se inhibe más el tálamo, reforzando el fenómeno anterior. Las MSSN GABA-SP-Dyn proyectan también a la SNC, sitio de alojamiento de los cuerpos neuronales dopaminérgicos. Allí, a través del GABA, van a inhibir a la SNC. Estas fibras GABAérgicas de proyección del estriado, disponen de receptores D 1 en sus terminales dentro de la SNC, por lo que la misma DA aumenta la liberación de GABA. Esta acción genera PIPS y disminuye la síntesis de DA. Así, la proyección nigro-estriatal enviará menos DA al estriado, constituyendo un feed back negativo. Dentro del estriado comienzan a producirse una serie de eventos modulatorios a partir del Glu y la DA que fueron liberados sobre las MSSN, generándose efectos en cascada, que servirán para ratificar, rectificar o ajustar los aspectos motores, afectivos y cognitivos del movimiento (ver Figura 8): EDITORIAL SCIENS 47

LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte I: Neurobiología y consideraciones diagnósticas - El Glu activa la vía directa y la indirecta gabaérgica estriatal. La presencia de DA es necesaria para inhibir la vía indirecta en el estriado a través de los receptores D 2 y activar la vía directa a través de los receptores D 1 . - La DA actuará sobre los receptores D 2 , que están localizados en las terminales glutamatérgicas, poniendo así un límite a la liberación de Glu, y cuantificando el estímulo. A su vez, la DA va a actuar sobre las LCI a través de receptores D 1 ocasionando mayor liberación de ACh estriatal y, por medio de receptores D 2 , generando disminución de la liberación de ACh estriatal, que podrá ser causal de eventos excitatorios o de mantener la quiescencia neuronal, dependiendo esto de los requerimientos intraestriatales. La DA, además, actúa directamente sobre las dos vías de salida o eferencias del estriado: - Por sus acciones sobre los receptores D1 que se encuentran en las MSSN GABA- SP-Dyn, promueve la liberación de GABA por parte de estas neuronas, las cuales van a inhibir al Gpi-SNr. Estos núcleos GABAérgicos tendrán un tono disminuido y, por lo tanto, la inhibición que ejercen sobre el tálamo estará atemperada, provocando que las neuronas talámicas ejerzan una mayor estimulación glutamatérgica tálamo-cortical, ratificando la vía piramidal. - La DA intraestriatal también actúa sobre receptores D 2 , localizados en alta densidad sobre las MSSN GABAEnk. Allí genera una acción inhibitoria sobre ellas, por lo que la liberación de GABA será menor. Esta acción disminuye la habitual inhibición GABAérgica sobre el Gpe, por lo que este núcleo estará más activado y, por lo tanto, su tono GABAérgico tiende a: inhibir al STN y como éste tiene salida glutamatérgica hacia Gpi/ SNr, quedarán éstos últimos menos activos e inhibirán menos al tálamo. En consecuencia, la DA aumenta el movimiento, tanto cuando estimula la vía directa a través de los receptores D 1 , como cuando inhibe la vía indirecta a través de los receptores D 2 . - La ACh proveniente de las LCI podrá ser excitatoria de la vía indirecta a través de su acción sobre receptores M 1 , o inhibitoria de la vía directa a través de su acción sobre receptores M 4 . Por estos efectos sobre los receptores muscarínicos estriatales, las acciones motoras de las ACh son inhibitorias. Pero el neurotransmisor sobre el nAChRN a3 (en putamen) y sobre el a4 (en el NAc) que se expresan sobre las terminales dopaminérgicas, promueven la liberación de DA. Por estos eventos sobre los receptores nicotínicos, las acciones de la ACh sobre el aspecto motor, cognitivo y la gratificación o reward son excitatorias. - La modulación serotonérgica dependerá de la densidad en la expresión de los distintos receptores. La 5-HT sobre los receptores 5-HT 2C (localizados en interneuronas GABAérgicas dentro de los núcleos dopaminérgicos) disminuye indirectamente el firing rate de las neuronas dopaminérgicas. Pero, cuando la 5-HT actúa sobre los receptores 5-HT 1A (autorreceptor inhibitorio que se encuentra en las terminales serotonérgicas) y 5-HT 2A (localizado en las terminales estriatales o los somas nítricos dopaminérgicos), aumenta la liberación de DA. La 5-HT al disminuir o aumentar la síntesis y liberación de DA influye sobre el movimiento, especialmente en los movimientos recíprocos a nivel del tronco y médula (ritmicidad). Esta amina es importante también en la modulación del dolor a través de su acción activante de la vía descendente inhibitoria del dolor. 48

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