Procesamiento sistémico de la información por el Sistema Nervioso Central
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D Fadel, LMZieher // Procesamiento sistémico de la información por el Sistema Nervioso Central GABAérgicas estriatales y pueden reducir la hiperkinesia. El compuesto experimental CGS 21680, que se comporta como agonista del receptor A 2A , se evalúa como posible antipsicótico por sus acciones en el estriado ventral, potenciando a los agentes antidopaminérgicos. Hasta la fecha no han sido categóricamente demostrados eventos de neuroplasticidad inducidos por los neurolépticos capaces de regenerar circuitos alterados en la patología esquizofrénica. Aunque se puedan detectar fenómenos de neoformación de conexiones sinápticas intraestriatales o corticoestriatales, éstos pueden estar vinculados a la generación de trastornos del movimiento secundario a psicofármacos más que a posibles efectos terapéuticos. Por otro lado, la evidencia de up regulation de receptores D 2 provocada por el haloperidol al largo plazo no se produce con el uso de una nueva molécula como el aripiprazol. Esta no parece generar ese evento aún cuando su acción farmacológica consiste en el bloqueo del receptor D 2 . El mecanismo de acción del aripiprazol es a través de un agonismo parcial por el cual es capaz de modular o estabilizar la neurotransmisión dopaminérgica. A diferencia del bloqueo despolarizante ejercido por los neurolépticos típicos, el aripiprazol estabiliza sin generar un déficit dopaminérgico, por lo cual no provoca extrapiramidalismos y hasta puede ser útil en la enfermedad de Parkinson. A su vez, la estefolidina sería un potencial agente antipsicótico, con la particularidad de generar un bloqueo del receptor D 2 con una acción agonista del receptor D 1 . Si bien faltan estudios suficientes para verificar su eficacia y tolerancia al largo plazo, su perfil es atractivo, debido a que, al igual que el aripiprazol, se trata de un estabilizador dopaminérgico sin capacidad de generar trastornos del movimiento ni cognitivos por bloqueo despolarizante. Sistemas serotonérgicos corticales Hay que remarcar que la variedad de receptores serotonérgicos hace que la 5- HT pueda ejercer modulación diferente en distintos sitios, sobre todo en estados patológicos. La CPF recibe fibras serotonérgicas del núcleo del rafe que harán sinapsis tanto sobre las neuronas piramidales como sobre las no piramidales GABAérgicas (Figura 12). La 5-HT genera un aumento del firing neuronal en ambos casos a través de receptores 5-HT 2 . En los modelos de psicosis en los que se usan agonistas serotonérgicos, como el LSD, se activan los receptores 5-HT 2 , produciéndose alucinaciones, vivencia de extrañamiento, despersonalización e ideación delirante. La activación de receptores 5-HT 1 genera una disminución del firing neuronal de las neuronas piramidales. El receptor 5-HT 2 está ampliamente distribuido en la CPF, y el 5HT 2A es el más relevante. A nivel celular, éste se aloja en la membrana celular de las dendritas apicales, en los manojos dendríticos y en las espinas dendríticas. La inserción en la membrana de las neuronas piramidales se lleva a cabo por la arrestina a nivel postsináptico y la espinofilina en de las espinas dendríticas. Clásicamente, se consideraba que el receptor 5-HT 2A se encontraba en las neuronas no piramidales GABAérgicas y que su activación, generaba un mayor tono inhibitorio GABAérgico sobre la neuronas piramidales, siendo la resultante un déficit glutamatérgico. Actualmente, se detectó al receptor 5- HT 2A directamente sobre las neuronas piramidales tanto in vitro como in vivo. Su estimulación puede producir un patrón patoló- EDITORIAL SCIENS 55
LMZieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte I: Neurobiología y consideraciones diagnósticas gico de activación de las neuronas piramidales, y esto puede entenderse como una disfunción glutamatérgica. Por lo tanto, la activación del receptor 5-HT 2A produce: a) un efecto de despolarización sobre las neuronas piramidales corticales con liberación de Glu por acción local dentro del campo de la dendrita apical de las neuronas piramidales y no por aumento del flujo del impulso que genera, y b) desencadena un PEPS en la neurona piramidal. Cuando el receptor 5-HT 2A , que está alojado en la neurona no piramidal GABAérgica, es activado se libera GABA y se desencadenan PIPS sobre las neuronas piramidales en esas zonas corticales. En cambio, el receptor 5-HT 1 produce hiperpolarización directa. Los eventos de neroplasticidad se producen tanto con agonistas como con antagonistas al receptor 5-HT 2A . Antagonistas como olanzapina, clozapina, risperidona, ritanserina, o agonistas como quipazine producen tanto in vitro como in vivo una rápida internalización y redistribución de estos receptores, generándose una translocación desde la membrana celular FIGURA 12 Neurotransmisión dopaminérgica y serotonérgica hacia la corteza prefrontal (CPF). A la izquierda: terminaciones dopaminérgicas desde el área tegmental ventral (ATV) y los receptores sobre los que actúa la DA liberada: D1 y D5 (estimulantes) ubicados sobre el árbol dendrítico piramidal, y D2 y D4 (inhibitorios) ubicados sobre el soma piramidal y las células no piramidales GABAérgicas, respectivamente. Nótese la neurotransmisión dopaminérgica volumétrica (sombreado) que incide sobre receptores no inervados como los D2 en las células piramidales. A la derecha: terminaciones serotonérgicas desde el núcleo dorsal del rafe, la 5-HT liberada actúa preferentemente sobre receptores 5-TH2 (estimulantes) ubicados en las células piramidales y no piramidales. 56
