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C1 - D Fadel, LM Zieher - 7/2010

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Procesamiento sistémico de la información por el Sistema Nervioso Central

LM

LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte I: Neurobiología y consideraciones diagnósticas (Tabla 1). Los resultados en humanos confirman los datos en roedores de que el envejecimiento cerebral puede ser acelerado por niveles de hormonas adrenales que no se consideran generalmente patológicas y que la variación dentro del rango normal se correlaciona con la variación en la tasa de envejecimiento cerebral. Esto también marca que el estrés crónico acelera el deterioro hipocampal, que resulta compatible con el lento proceso de daño que ocurre en condiciones normales y que los tratamientos por períodos breves con GC tienen poco efecto dañino e, incluso, pueden llegar a ser benéficos. Neuroplasticidad y resiliencia celular en trastornos afectivos Los factores genéticos y del desarrollo, la repetición de episodios afectivos, la progresión de las enfermedades y la insuficiencia cerebrovascular contribuyen en la disfunción de la resiliencia celular junto con el estrés y la depresión, debido a que desencadenan variados fenómenos. Tal como puede apreciarse en la figura 2, estos son: • Reducción de los niveles de BDNF. • Aumento de la neurotoxicidad glutamatérgica (vía receptores NMDA y no NMDA). • Reducción de la capacidad energética celular. El BDNF aumenta la supervivencia celular por activación, vía su receptor TK, de dos rutas diferentes: - El camino de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3-K) y Akt que inhibe a la glucógeno sintasa quinasa-3b (GSK-3b). - El camino de Ras/MAPK que activa CREB e induce Bcl-2. Por otra parte, la mencionada proteína Bcl-2, atenúa la muerte celular por varios mecanismos: - Reduce la liberación de Ca 2+ . - Disminuye la liberación mitocondrial del citocromo c (con lo que reduce, a su vez, la neurotoxicidad por especies reactivas del oxígeno o RLO y la activación de las caspasas). - Secuestra los precursores de las caspasas, las procaspasas (las caspasas son enzimas inductoras de muerte celular pues promueven el clivaje masivo de las proteínas). - Finalmente, aumenta la captación mitocondrial del Ca 2+ (con lo que baja su concentración en el citoplasma). La intervención farmacológica en este esquema puede acelerar o prevenir este proceso (Figura 2), por ejemplo: - La exposición crónica a GC induce la expresión de la proteína atanógena BAG-1 que al bloquear la actividad de Bcl-2 incrementa la vulnerabilidad neuronal. - La administración crónica de antidepresivos (ATD) aumenta la expresión de BDNF y aumenta la expresión de su receptor, TrkB. - El ácido valproico o sus sales (valproatos) activan el camino de la ERK/MAPK provocando efectos neurotróficos y crecimiento neurítico. El Litio inhibe la GSK-3b, mientras que ambos generan up regulation de la proteína Bcl-2, induciendo un efecto citoprotector marcado. TABLA 1 Receptores para corticoides en el tejido nervioso de roedores y humanos Ubicación Afinidad por corticosterona Ocupación Agonistas Antagonistas Para glucocorticoides (GR) Ampliamente distribuido (glial y neuronal) Baja (Kd = 2,5 - 5 nM) Durante el estrés Dexametasona y RU 28362 RU 38486 Para mineralocorticoides (MR) Estructuras límbicas (neuronal) Alta (Kd = 0,5 nM) Crónica (80%) por corticosterona basal Aldosterona (Kd = 1,5 - 2 nM) Espironolactona 70

LM Zieher // Neurobiología de la depresión El papel del hipocampo en la memoria espacial En aves hay un aumento del volumen hipocampal en períodos estacionales en que la navegación y la memoria espacial son más utilizadas. En humanos hay diferencias estructurales entre grupos de individuos con habilidades diferentes (músicos comparados con no músicos). No se sabe si los cambios están predeterminados (sólo los que lo poseen devienen músicos) o si los cambios plásticos son respuestas a la estimulación ambiental o ambiente enriquecido, en este caso la ejecución musical. Maguire y colaboradores en estudios de RMN encontraron que en 16 conductores de taxi londinenses comparados con controles no conductores, los hipocampos dorsales de ambos lados eran más grandes, mientras que los hipocampos ventrales lo eran en los controles. Los cambios se correlacionaron significativamente con la duración del entrenamiento y la experiencia. FIGURA 2 Antidepresivos Estrés Depresión BDNF Pl3-K P P IRS TrkB P P Akt Litio GSK-3b BAD Bcl-2 Bax RLO Citocromo c Bcl-2 Litio - valproato Ras GTP Shc Raf MEK ERK rSK 5HT NA Valproato CREB Neuroplasticidad y resiliencia celular Falla de la señal neuroplástica BAG-1 Bcl-2 Caspasas Cortisol Corticoides GR Capacidad energética RLO Bcl-2 Ca 2+ Citocromo c NMDA Procaspasas Glutamato Factores genéticos y de desarrollo Repetición de episodios depresivos Progresión de las enfermedades Insuficiencia cerebrovascular Mecanismos moleculares fisiopatológicos y farmacológicos que favorecen o disminuyen la neuroplasticidad y la resiliencia celular en el SNC, con especial enfoque en los trastornos afectivos. Las situaciones patológicas están destacadas por recuadros blancos, mientras que los fármacos están señalados por recuadros negros. Las puntas de flecha indican mecanismos estimulantes, mientras que las puntas en T señalan fenómenos inhibidores. En general, las señales apoptóticas son inhibitorias de la neuroplasticidad; por ello, el papel protector principal lo cumple Bcl-2 que frena varios de los mecanismos apoptóticos. Bcl-2 detiene el efecto deletéreo que ejerce el citocromo c al escapar tras el daño mitocondrial (estrella) recordar que el citocromo c activa a las enzimas apoptóticas caspasas, ya que se une y estabiliza al propio citocromo c y a las procaspasas. Bcl-2 forma parte de una familia de proteínas que incluye también componentes proaoptóticos (BAD y Bax) inhibibles por la vía PI3-K/Akt. Otro elemento protector es el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) que a través de su receptor TrkB activa la vía inhibitoria mencionada, PI3-K/Akt, y la vía Ras/MAPK/CREB inductora de Bcl-2. Los glucocorticoides, a través de su receptor GR, reducen la resiliencia pues potencian la excitotoxicidad glutamatérgica mediada por Ca2+ y especies reactivas del O2 (RLO), menoscaban la capacidad energética celular, e inducen a BAG-1, proteína atanatógena que inhibe a Bcl-2. Por el contrario, los antidepresivos, el Litio y el valproato incrementan la neuroplasticidad y la resiliencia. Los primeros aumentan el efecto del BDNF, mientras que el Litio y el valproato up-regulan a Bcl-2. Además, el Litio inhibe la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK-3β) otro elemento antirresiliencia y el valproato favorece la vía Ras/MAPK/CREB (Modificado de Manji y cols., 2001). EDITORIAL SCIENS 71

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