C1 - EM Ylarri - 12/2015

EM

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular máxima cuando TODOS los receptores están ocupados. 2. La respuesta sea proporcional a la fracción de receptores ocupados y a la actividad intrínseca. 3. La respuesta sea función de la ocupación, pero que pueda haber una respuesta máxima SIN que todos los receptores estén ocupados. Esto permite el concepto de receptores de reserva, no ocupados o spare receptors que pueden explicar una relación ocupación/respuesta no lineal. Es deseable que un fármaco sea específico para un receptor, lo que significa que sea incapaz de unirse a otros. Sin embargo, existen pocos ejemplos de una especificidad absoluta. En algunos casos, esta especificidad puede verse en un rango de concentraciones más o menos amplio. Además los agonistas que regulan la función del receptor (hormonas o neurotransmisores pueden hacerlo sobre uno o más receptores con diferente grado de afinidad. Un ejemplo puede verse con la administración de una infusión dopamina (Figura 3). La misma es una catecolamina y un precursor de la síntesis de noradrenalina y de adrenalina. No es específica pues puede actuar sobre receptores D1 de dopamina, y b1 y a1 de catecolaminas. La afinidad sobre estos receptores es variable: muy alta para los receptores dopaminérgicos, intermedia para los b1 y baja para los a1. Esto hace que a dosis bajas la respuesta sea de vasodilatación esplácnica, renal y coronaria (incluso puede lograrse una disminución de resistencias periféricas), a dosis medias puede provocar efectos inotrópicos positivos y taquicardia (estímulo b1) y a dosis elevadas vasoconstricción y aumento de la resistencia periférica por efectos a1. Sin embargo, este último efecto vasoconstrictor supera los efectos sobre los receptores D2 (que obviamente también existen en dosis elevadas) por preponderancia del receptor a1 y, por ende, preponderancia de los efectos vasoconstrictores de su estimulación. Figura 3 Diferentes efectos de diferentes dosis de dopamina: Vasodilatación por efectos sobre receptores dopaminérgicos, Inotropismo por efecto sobre receptores b1 y vasoconstricción por efectos sobre receptores a1. 24

EM Ylarri // Aspectos básicos del mecanismo de acción de fármacos Determinantes de la acción droga-receptor (o de sus efectos) Aún antes de administrar la primera dosis de un fármaco se deben considerar aquellos factores que pueden ayudar a predecir el sentido y la extensión de posibles variaciones en la respuesta. Se deben considerar en forma importante los mecanismos homeostáticos que se desencadenan por la modificación de un mecanismo primario (por ejemplo, estimulación simpática o del sistema renina angiotensina aldosterona – SRAA– en respuesta a diuréticos). También se debe tener en cuenta la posibilidad de que una droga produzca tolerancia o taquifilaxia (por ejemplo, nitratos), se deben hacer consideraciones de edad, sexo, superficie corporal, enfermedades concomitantes, factores genéticos y la administración simultánea de otros fármacos, entre otros factores. En general, se han descripto 4 mecanismos que contribuyen a la respuesta a una droga en diferentes pacientes, o en un mismo paciente en diferentes momentos y estos son: 1. Alteraciones en la concentración del fármaco que llega al receptor. Esto es en general debido a factores farmacocinéticos, como el efecto de primer paso, unión con proteínas plasmáticas o alteración de los mecanismos de eliminación o metabolismo. 2. Variaciones en la concentración del ligando endógeno. Por ejemplo, los efectos de los b bloqueantes dependen de la concentración basal de catecolaminas que determinarán las consecuencias del bloqueo del receptor b. 3. Alteraciones en el número y función de receptores. Como es el caso de la conocida up o down regulation de receptores b o AT1 (Figura 4). 4. Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor en los segundos mensajeros y procesos de transducción de señales. Figura 4 Los receptores de angiotensina II y IV, AT1 y AT4 respectivamente son capaces de internalizarse y externalizarse desde la superficie celular hacia vesículas intracelulares y viceversa lo que produce modificaciones en los efectos de su activación. Esta desensibilización es frecuentemente reversible. Ocurre minutos después de la exposición y se restablece también en minutos. El receptor activado por el agonista es fosforilado y fijado por otra proteína, la beta arrestina (no mostrada), internalizándose el receptor con “bolsillos” en la membrana. Al separarse del agonista se separan de la beta arrestina y vuelven a la membrana. Si el estímulo es permanente los receptores son degradados por lisosomas. Estos fenómenos son frecuentes e importantes en los receptores b, pero no ocurre con el receptor AT2. EDITORIAL SCIENS 25