EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis disminuir el 25% la enfermedad aterosclerótica prematura y para eso su meta es reducir 20% los niveles altos de colesterol total en la población. En este sentido, el uso de fármacos hipocolesterolemiantes (estatinas, ezetimibe, colestiramina) en pacientes seleccionados tiene un lugar reservado dentro de la estrategia terapéutica. Sin embargo, la hipercolesterolemia no explica todos los casos. Entre los enfermos ingresados a la unidad coronaria por síndromes coronarios agudos, solo la mitad tiene elevaciones en los niveles de LDLc y las estatinas, fármacos que principalmente reducen la circulación de estas partículas, no logran reducir más que un tercio el riesgo de enfermedad coronaria, probablemente por su limitación para corregir un tipo específico de dislipemia denominado “aterogénica”. El principal componente de esta dislipemia aterogénica es la hipertrigliceridemia, la cual aparece como resultado de alteraciones metabólicas complejas y se asocia con otras modificaciones lipídicas y lipoproteicas, incluyendo la aparición de partículas de LDL más pequeñas y densas que resultan más aterogénicas, la presencia de partículas de HDL disfuncionantes y el aumento de la circulación de lipoproteínas remanentes enriquecidas en colesterol, hallazgos comúnmente observados en pacientes con diabetes mellitus (DM), síndrome metabólico (SM) y obesidad, entre otros. La persistencia de los componentes de la dislipemia aterogénica en pacientes tratados con estatinas da cuenta, tal como se describe en el capítulo 6 y 11B, de una gran proporción del “riesgo residual” que presentan y puede ser corregida con el agregado de fibratos. El cálculo del colesterol no HDL permite estimar la contribución al riesgo de todas las lipoproteinas aterogénicas (y no solo de las LDL) prediciendo los eventos en forma más precisa que el nivel de LDLc, particularmente en pacientes con hipertrigliceridemia. La relación de los triglicéridos (TG) con la patología vascular es más notoria cuando sus niveles están moderadamente elevados (150 - 800 mg/dL). Cuando las elevaciones son severas (más de 1000 mg/dL) los TG se asocian más bien con la aparición de pancreatitis aguda y el objetivo del tratamiento para la prevención de esta complicación potencialmente fatal es la reducción de los TG circulantes por debajo de 500 mg/dl, un nivel considerado seguro. Para esto, se deben evitar aquellas condiciones asociadas que desencadenan aumentos exagerados de TG, como son el abuso de la ingesta de bebidas con alcohol, el mal control metabólico de las personas con DM y el uso de ciertos fármacos en personas predispuestas. En las hipertrigliceridemias severas generalmente se requieren fármacos hipotrigliceridemiantes como fibratos, niacina y ácidos grasos omega 3. Los niveles de HDLc muestran una relación independiente aunque inversa con la patología aterosclerótica, reflejo en parte de las diferentes funciones que cumple esta partícula en el transporte reverso de colesterol. Sin embargo, su contribución causal fue puesta en duda a partir de recientes estudios de aleatorización mendeliana y no hay evidencia suficiente para considerar el aumento de sus niveles como un objetivo terapéutico en sí mismo. Hay individuos con niveles extremadamente bajos de HDLc, mayormente debidos a dislipemias determinadas genéticamente que se caracterizan por disminución de alfa lipoproteínas en el lipodograma denominadas en su conjunto hipoalfalipoproteinemias. Estos pacientes tienen riesgo coronario aumentado, a pesar de tener niveles bajos de colesterol total. 16
GD Elikir // Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas Durante años fueron la niacina y, posteriormente, los fibratos los únicos tratamientos disponibles para tratar esta condición y la utilización del gemfibrozil, tanto en prevención primaria (estudio HHS) como secundaria (estudio VA-HIT), mostró que los fibratos podrían ser de utilidad en esta situación. Sin embargo, la aparición de las estatinas cambió el panorama y se prefieren estos fármacos para la prevención de las ECVA en la mayoría de los escenarios clínicos. Por último, existe una lipoproteína llamada lipoproteína (a) cuya función biológica no está bien determinada y que se caracteriza por ser una partícula de LDL unida en forma covalente a una proteína denominada apolipoproteína (a). Esta lipoproteína tiene propiedades ateroscleróticas y protrombóticas y sus niveles circulantes están determinados genéticamente, respondiendo poco a las intervenciones terapéuticas. La niacina puede reducir sus niveles, pero la utilidad clínica de esta intervención demostró ser fútil. El efecto de las estatinas sobre sus niveles es mínimo. Fármacos desarrollados recientemente, como los inhibidores de PCSK9 y mipomersen, reducen sus niveles significativamente, pero todavía no fue evaluada suficientemente su eficacia ni están disponibles para su uso en nuestro país. Inflamación e inmunidad Ya hace décadas fue descrito que la aterosclerosis no es simplemente una acumulación pasiva de colesterol proveniente de las lipoproteínas aterogénicas. La participación de señales inflamatorias y de los diversos componentes de la inmunidad contribuyen al desarrollo y a las complicaciones de la enfermedad y las tres capas de las arterias están involucradas en estos procesos, los cuales serán analizados en detalle en los Capítulos 2 y 3. Para ir adelantando podemos decir que las lesiones inflamatorias que aparecen en las placas ateroscleróticas se caracterizan por una cápsula fibrosa que cubre un núcleo central rico en lípidos y múltiples células de la inmunidad innata y adaptativa: linfocitos T y B, monocitos, macrófagos, células musculares lisas y otros tipos celulares, comprometiendo principalmente a la túnica íntima de las arterias musculares. Es poco común observar polimorfonucleares en las lesiones ateromatosas, a los cuales más bien se los encuentra en las vasculitis que involucran fenómenos inflamatorios agudos. La túnica media se remodela excéntricamente (“agrandamiento compensatorio”) para dar lugar a la placa de ateroma, pero se ve poco comprometida en las lesiones ateroscleróticas ya que goza de una suerte de “privilegio inmunológico” que limita la inflamación a la túnica íntima. Una falla en este proceso de inmunoprotección se observa en los aneurismas que afectan a las arterias elásticas. La túnica adventicia también juega su papel proveyendo células progenitoras, miofibroblastos y células mononucleares que participan en la reacción inflamatoria. Además, contiene terminales nerviosas y ganglios linfáticos involucrados en la biología de las lesiones y provee el aflujo y eflujo de los componentes celulares y mediadores bioquímicos a través de vasa vasorum que atraviesan toda la pared arterial. Parte de los beneficios clínicos que se obtienen con la utilización de fármacos normolipemiantes radica en su influencia sobre las señales inflamatorias y en la modificación de la respuesta inmune. Estos efectos no dependen en su mayoría de los cambios lipoproteicos que producen estos agentes y, como se describirá más adelante en los diferentes capítulos, son denominados EDITORIAL SCIENS 17
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