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C1 - MC Brió

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LM Zieher //

LM Zieher // Neurociencia. De la neurona a la mente. citosina en las regiones del genoma ricas de dinucleótidoscitisina-guanina. El producto de la reacción, la S-adenosilhomocisteína, es convertido a homocisteína, que luego es catabolizada y reciclada a metionina. La remetilación de la metionina es realizada por la enzima metionina sintetasa, la que requiere vitamina B12 y 5-metilhidrofolato para la reacción. La vía catabólica alternativa, de homocisteína a cisteína requiere vitamina B6 como cofactor esencial (Ver cuadro I). Una deficiencia en estos factores resulta en una reversión del ciclo, en la que la homocisteína es convertida en S adenosil-homociseína, producto que inhibe a las enzimas metiladoras del ADN (DNMT/ADN) (Figura 4). Los niveles elevados de homocisteína deterioran los mecanismos de reparación del ADN e inducen estrés oxidativo, llevando a las células del sistema nerviosos central (SNC) a la muerte o a la disfunción (Ver gráfico I). Algunos procesos fisiológicos requieren de la metilación del ADN en los sectores de CpG. Entre ellos se encuentra el silenciamiento de genes en los que solo el alelo de uno de los progenitores debe ser expresado. Funcionalmente, la metilación del ADN está asociada con la no transcripción de la cromatina. Figura 4 Ciclo de la metilación del ADN. Cofactores dietarios intervinientes. Abreviaturas MTHHFR: metileno tetrahidrofolatoreductasa (methylenetetrahydrofolatereductase); DNMT: ADN metiltransferasa (DNA methyltransferase) Modificado de Narayan P, Dragunow M. Pharmacology of epigenetics brain disorders. British J Pharmacol. 2010, 159:285-303. 28

MC Brió // Psicopatología y neurodesarrollo La superfamilia de las deacetilasas de las histonas comprende 18 miembros que están divididos en 2 familias: la familia clásica de HDAC y la familia relacionada con las proteínas sirtuinas. Esta última contiene varios miembros que no están relacionados con las HDAC clásicas y tiene un mecanismo de acción que requiere NAD+ para la actividad enzimática. Aunque el blanco más importante de las HDAC son las histonas, también deacetilan otras proteínas como la alfa tubulina, beta catenina, la proteína P53, E2F, transductores de señales, activadores de la transcripción de proteínas, varios factores de transcripción, etc. Esto permite deducir que los inhibidores de la HDAC pueden influir en un número de procesos como el descanso celular, angiogénesis, modulación inmune, y apoptosis (Bolden, 2006). A su vez, las modificaciones de las histonas implican mecanismos diversos como la fosforilación, la acetilación, la metilación, ubiquitinación, ribosilación, etcétera. Estos ocurren en la cola N-terminal de las moléculas de histona con el nucleosoma (146 pares de bases que rodean a un octámero de histonas). La fosforilación conduce a una activación de los genes, y aparece como una teoría interesante para relacionar la regulación de la expresión genética a través del código de las histonas y la actividad de las proteínas kinasas y proteína fosfatasas que suman y remueven grupos fosfatos. La acetilación, a través de relajar la estructura de la cromatina hace más accesible el trabajo de la maquinaria transcripcional. Las enzimas acetilasas/ deacetilasas actúan sobre un amplio rango de sustratos diferentes, por lo que manipular su función con drogas no impactará solamente en las histonas. Una particular interacción tiene lugar entre los residuos metilados de la citosina y complejos correpresores o coactivadores que contienen histonas modificadas por enzimas como la HDACs. Los miARN son ARN de una sola cadena, de una longitud entre 21 y 25 nucleótidos que regulan la expresión de otros genes a través de procesos de ribointerferencia. Son moléculas transcritas de ARN a partir de genes del ADN, pero que no han sido traducidas a proteínas. Como el número de dianas potenciales de los miARN se calculan en miles, cualquier desregulación podría acarrear deficiencias en la regulación de la célula e inducir fenotipos patológicos, como por ejemplo el cáncer. Los miARN degradan o silencian al ARN mensajero que como consecuencia no es traducido a proteínas, otros mecanismos incluyen la degradación de proteínas durante la traducción; inhibición de la elongación, terminación prematura e inhibición de la iniciación de la traducción. Su función biológica está vinculada con la respuesta inmune, antiviral y proviral; supresión de tumores o como oncogenes; y en el desarrollo. Diferentes clases de drogas y constituyentes de la dieta actúan en varios componentes del epigenoma. Incluyen varios inhibidores de la deacetilasa (HDAC por su sigla en inglés), inhibidores de la ADN metiltransferasa, cofactores indispensables para la actividad enzimática y compuestos que compiten con sustratos por sitios activos de dichas enzimas (Covington et al., 2009, Dond, 2008). La homeostasis de la acetilación de las histonas es sostenida por el interjuego de diferentes enzimas acetilasas y deacetilasas. La mutación o inhibición de una enzima resulta en la sobreactividad de la otra. EDITORIAL SCIENS 29

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