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C10 - D Aimone, E Esteban - 3/2017

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Nuevas drogas para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar

C10 - D Aimone, E Esteban -

Capítulo 10 Nuevas drogas para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar Daniel Aimone, Eduardo Esteban La disminución de los niveles de colesterol unido a la lipoproteína de baja densidad (LDLc) demostró ser muy eficaz en la reducción de las tasas de eventos cardiovasculares mayores en numerosos estudios. Por esta razón, la reducción del LDLc se incorporó en las guías de práctica como un medio fundamental para reducir la morbilidad cardiovascular y mortalidad. Fisiopatología Con el proceso de captación del LDLc por parte de receptor hepático específico el sistema mantiene una regulación que permite proveer al hígado la cantidad de colesterol que este requiere para las múltiples funciones que cumple. Cuando hace falta colesterol, el hígado aumenta la producción de receptores por mecanismos que aumentan la expresión genética de síntesis, pero también inhibe el estímulo para la producción de una enzima, la proproteína convertasa de subtilisina/kexina, en este caso la número 9 (PCSK9). En ausencia de la PCSK9 los receptores que captan LDLc son introducidos en el hepatocito; luego el receptor es liberado y los lisosomas se encargan del metabolismo del LDLc. El receptor liberado vuelve a la membrana del hepatocito a captar más LDLc; este ciclo puede hacerlo hasta cien veces, lo cual provoca una disminución del colesterol LDLc en plasma. Cuando ya hay suficiente colesterol, los hepatocitos (por factores nucleares), estimulan la producción de la PCSK9. Se inicia así una nueva regulación: las PCSK9 forman con el receptor y las LDLc una unión que no permitirá que el receptor se libere del LDLc, por lo cual el lisosoma se encargará de la lipoproteína, del receptor y de la PCSK9; como consecuencia la cantidad de receptores que reciclen será mucho menor. El LDL circulará por más tiempo haciendo que aumenten las posibilidades de desarrollar aterosclerosis (Figura 1A). Inhibidores de la PCSK9 La inhibición de la PCSK9 se estudia como un blanco para lograr la reducción del colesterol desde la década de los ochenta, cuando los anticuerpos monoclonales comenzaron a mostrar su potencial terapéutico en otras patologías. Recordamos su mecanismo de acción: el fármaco es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano que se une selectivamente a la PCSK9 circulante, evitando así la degradación de los receptores de LDL mediada por PCSK9. Como consecuencia, se produce un aumento de los receptores de LDL lo que llevará a una disminución en los niveles de LDLc en plasma (Figura 2B). EDITORIAL SCIENS 109

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