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C10 - D Aimone, E Esteban - 3/2017

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Nuevas drogas para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Dislipemias y aterogénesis rol total basal de 336 mg/dL a 166 mg/dL). Este efecto evaluado a la semana 78 se modificó a 38%, probablemente por cambio en la terapia hipolipemiante concomitante durante la fase de seguridad. (Figura 7). Ninguno de los pacientes debió discontinuar por efecto gastrointestinal o hepático. La movilización de enzimas hepáticas se resolvió al disminuir la dosis. El aumento de la grasa hepática evaluada por Resonancia magnética nuclear estuvo en el orden del 8,6% lo que se resolvió al discontinuar el fármaco. El lomitapide se metaboliza a nivel del citocromo P450 3A4 por lo que debe prestarse especial atención de no utilizar en forma conjunta con macrólidos, antifúngicosimidazólicos, bloqueantes de canales de calcio o con inhibidores de proteasa. Para la utilización clínica, en pacientes portadores de HFH, población de indicación del lomitapide se sugiere comenzar con 5 mg en una dosis diaria preferentemente 2 horas luego de la cena e ir realizando titulación de dosis cada cuatro semanas (dosis máxima 60 mg/d) Debe acompañarse de una dieta cuyo aporte calórico en grasa sea menor del 20%, suplementando Vit E (por ser liposoluble) y también ácidos grasos esenciales. Debe monitorearse periódicamente transaminasas y contenido graso del hígado. Inhibidores de la APOCIII Apo CIII es un potente modulador de los muchos factores de riesgo intervinientes en la enfermedad cardiovascular establecida. Estudios recientes muestran que en los seres humanos, los niveles de Apo CIII son un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares, y su presencia en las lipoproteínas puede promover su aterogenicidad como factor inflamatorio modulador de la apoptosis celular en el endotelio. Figura 6 Mecanismo de acción del lomitapide. Modificado de Reiner, Ž. Management of patients with familial hypercholesterolaemia Nat. Rev. Cardiol. 2015;12:565-75. 118

D Aimone, Ed Esteban // Nuevas drogas para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar Dos estudios epidemiológicos a gran escala relacionaron las mutaciones en la Apo CIII con una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares y la hipertrigliceridemia. Esta última a través de la elevación de los triglicéridos en plasma por intermedio de la inhibición de la Lipoprotein Lipasa (LPL) y la estimulación de la secreción de VLDL. Los roles emergentes de la Apo CIII incluyen un papel en la dirección de la aterogenicidad de HDL, los triglicéridos a nivel intestinal y la modulación de la supervivencia de las células b del páncreas. La combinación de estas funciones hace de la Apo CIII una importante diana terapéutica para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares. Los ensayos clínicos en los oligonucleçotidos antisentido Apo CIII están en curso. Los agentes específicos por la expresión del gen de la Apo CIII (antisense) también están en desarrollo clínico y, basándose en resultados en animales se espera que sean muy eficaces. Uno de ellos está en fases clínicas más avanzadas (Fase 3). El volanesorsen (ISIS 304801) se une al ARN mensajero que codifica la APOC3, acarreando su degradación y, a su vez, la inhibición de la síntesis de la APOC3. Todavía ninguno de estos agentes esta comercializado. Conclusiones Algunas situaciones clínicas especiales de alto riesgo vascular, como lo son las severas hiperlipemias primarias, requieren intervenciones terapéuticas altamente efectivas en la reducción del LDL, que ha demostrado ser la medida más efectiva en el control de la enfermedad vascular aterosclerótica. El conocimiento más detallado de la compleja fisiología y fisiopatología de los lípidos como así nuevas técnicas de modificaciones sobre moléculas de ARN, o inhibicion de determinadas enzimas dio lugar a una serie de nuevos blancos terapéuticos y al consiguiente desarrollo de nuevas drogas. Los resultados actuales requerirán el tiempo para demostrar que pueden ser una nueva y promisoria página en el camino terapéutico de las dislipemias graves. Figura 7 Modificado de Cuchel M et al. Lancet. 2013 Jan 5;381(9860):40-6. EDITORIAL SCIENS 119

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