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C2 - EM Ylarri - 12-2015

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Señalización intracelular e interrelación de sistemas homeostáticos en patología cardiovascular

EM

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular Algunos estudios demuestran que en el contexto de insuficiencia cardiaca pueden ser proarrítmica y provocar efectos inotrópicos negativos. Los receptores ET-A predominan en miocitos mientras que los ET-B lo hacen en fibroblastos y predominan en aurícula sobre el ventrículo. Por analogía con lo mencionado con el SRAA la ET-1 “local” puede ser responsable de la alteración estructural y funcional del corazón. Existe una gran relación entre este sistema de endotelina y otros sistemas neurohumorales al punto que su secreción es estimulada por hipoxia, isquemia, neurohormonas (norepinefrina, angiotensina II y arginina vasopresina) y citokinas inflamatorias como IL-1b). En conjunto muchos de estos estímulos confluyen hacia el remodelado ventricular. Además de estos efectos vasculares y miocárdicos, la ET-1 circulante modula la función renal, y como se dijo, la actividad del SRAA y del sistema nervioso simpático estimulando la secreción de noradrenalina, angiotensina y vasopresina. Ayuda a la homeostasis de volumen y puede causar retención de Na+ y vasoconstricción renal en la insuficiencia cardiaca. Sistema nervioso simpático El sistema nervioso simpático (SNS) tiene un rol en todos los fenómenos del “continuo” cardiovascular, desde la génesis de hipertensión arterial, el mantenimiento y empeoramiento de la misma, en la producción de daño de órgano blanco, el desarrollo de insuficiencia cardiaca, en la producción de alteraciones hemodinámicas y metabólicas, en la producción de arritmias, y de otros eventos cardiovasculares. El sistema simpático es muy complejo y abarca desde complicados mecanismos centrales, con vías aferentes desde los baroreceptores, y diversas efectores, humorales y nerviosos que regulan infinidad de funciones como la presión arterial, la excreción de Na+ y agua, la secreción de renina, de insulina, diversas propiedades cardiacas, el tono vascular, etc. Anatomía del SNS Diversas regiones cerebrales tienen importancia en la regulación del SNS, aunque probablemente no haya una diferenciación pura. Además muchos reflejos autonómicos como el sudor o la regulación de la presión arterial pueden producirse involucrando solo el nivel de médula espinal. Las señales aferentes de mecano y quimiorreceptores entre otras llegan al núcleo del tracto solitario que tiene un rol central en la canalización de estas señales aferentes. Este, junto al hipotálamo son los principales sitios de integración del SNA, lo que incluye la regulación de temperatura, balance hídrico, metabólico, de la presión arterial, emociones, sueño, respiración y reproducción. Las señales son recibidas por el hipotálamo y el núcleo del tracto solitario (NTS) a través de vías ascendentes espino-bulbares y también de áreas como el sistema límbico, neoestriado la corteza y otros en menor medida. Una de las características del sistema es que algunos núcleos relacionados como el órgano subfornical (SFO) y el organum vasculosum de la lámina terminal (OVLT) carecen de barrera hematoencefálica por lo que pueden sensar algunas hormonas circulantes como la angiotensina II o la aldosterona (Figura 7). Este es un vínculo importante entre ambos sistemas homeostáticos. Además estos núcleos están relacionados con la sed y el apetito, lo que puede afectar la regulación del volumen en algunas entidades como la insuficiencia 40

EM Ylarri // Señalización intracelular e interrelación de sistemas homeostáticos en patología cardiovascular cardiaca. La estimulación de receptores adrenérgicos en estos núcleos (ver abajo) activan las eferencias nerviosas y hormonales que generan las respuestas simpáticas, del manejo del volumen de líquido extracelular, etc. Lo hacen a través del núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo, que integra y responde a la variedad de señales y del núcleo ventrolateral del bulbo (RVLM) que determina la intensidad del estímulo simpático. Estos núcleos tienen neuronas con axones descendentes largos destinados al asta intermediolateral de la médula espinal (IML). Las neuronas que parten de allí regulan finalmente la frecuencia cardiaca, inotropismo, la función vascular (vasoconstricción – vasorelajación), el balance de sodio y agua y la secreción de renina. Otra función importante del núcleo paraventricular del hipotálamo es la liberación de la hormona adrenocorticotrofina (ACTH) y la arginina vasopresina (AVP) por la hipófisis, lo que contribuye a la acumulación de sodio y vasoconstricción en la insuficiencia cardiaca. Diversas intervenciones farmacológicas son capaces de modular el SNS a nivel central, ya sea en forma directa, como los fármacos antihipertensivos de acción central o los beta bloqueantes, por los efectos modulatorios de los antagonistas del SRAA o por los efectos sobre la presión arterial o volemia como los diuréticos o vasodilatadores (Tabla 2). La presencia de receptores alfa 2 adrenérgicos e imidazolínicos en el NTS y en el hipotálamo tiene importancia en la regulación de la presión arterial y constituyen targets para la acción de fármacos como la clonidina y rilmenidina. Otras intervenciones que modifican aferencias del SNS en el manejo de la hipertensión arterial y remarcan la importancia del mismo son la estimulación de los barorreceptores carotideos o la denervación de la arteria renal. Figura 7 EDITORIAL SCIENS 41

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