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C2 - EM Ylarri - 12-2015

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Señalización intracelular e interrelación de sistemas homeostáticos en patología cardiovascular

EM

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Bases biológicas y targets en la terapéutica cardiovascular activación de baroreceptores. - Amplificación de la respuesta simpática por AT II. - Endotelina y radicales libres de O2 incrementan eferencias simpáticas. - Respuesta simpática a la estimulación de quimioreceptores (apnea de sueño). Sea cual sea los mecanismos que provocan una hiperactividad simpática o una disminución del parasimpático, el disbalance autonómico produce una serie de efectos en múltiples sistemas: 1. Son conocidos los efectos cardiacos. El aumento del inotropismo, de la frecuencia cardiaca, de la excitabilidad es un mecanismo compensador en determinadas etapas de diversas patologías, pero causante de isquemia, hipertrofia ventricular, arritmias, etc. 2. La estimulación simpática, como el estímulo de renina angiotensina, causan vasoconstricción de arterias renales junto con el desarrollo de hipertensión arterial que suele ser sal-resistente. La continuidad del estímulo simpático en el tiempo provoca injuria renal, disminución de la secreción de sodio y mayor aumento de la presión arterial. Se produce isquemia tubular, inflamación intersticial (con infiltración de células mononucleares y estrés oxidativo) y reducción de la expresión local de vasodilatadores, especialmente ON. Como resultado aumenta la reabsorción tubular de sodio, retención hidrosalina y mayor hipertensión. Así la mayor presión puede compensar aumentando el flujo, mejorar la isquemia y la inflamación y restablecer la reabsorción de sodio pero a expensas de un incremento de la curva presión-natriuresis y del posible desarrollo de arteriolopatía glomerular lo que perpetúa el incremento de resistencias y provoca mayor isquemia tubular y disminución de la filtración glomerular, iniciando (o perpetuando) el círculo vicioso. 3. Un tercer aspecto lo constituyen las alteraciones metabólicas. El aumento de la actividad simpática está presente y es uno de los mecanismos más importantes de hipertensión en la obesidad y síndrome metabólico. La insulina puede causar vasodilatación; sin embargo, provoca también un incremento del eflujo simpático por el SNC. En condiciones normales el efecto neto es un mantenimiento de la presión arterial o una leve disminución de la misma. Sin embargo en obesidad, hiperinsulinismo e hipertensión, el balance se inclina hacia el desarrollo de vasoconstricción e hipertensión. El estímulo simpático también puede ser responsable de dislipemia y alteraciones de la tolerancia a la glucosa. Todos estos elementos favorecen el desarrollo de sobrepeso, diabetes y aterosclerosis. 4. El estímulo simpático provoca alteraciones vasculares funcionales y estructurales, no solo vasoconstricción. Además de ella, la proliferación y remodelado vascular e incremento del shear stress son los causantes de hipertrofia vascular, disfunción endotelial e isquemia tisular, además de favorecer el desarrollo de hipertensión arterial y aterosclerosis. También los fenómenos trombóticos con sus conocidas consecuencias pueden ser activados en los disbalances autonómicos por incremento de la coagulabilidad y activación plaquetaria. La fibrosis como ejemplo de participación de múltiples sistemas alterados El desarrollo de fibrosis es un proceso sumamente dinámico y con variable plasticidad en diferentes órganos. Muchas de las cascadas que regulan los diversos sistemas en múltiples órganos finalizan en fibrosis. Estos mecanismos y respuestas fibróticas 44

EM Ylarri // Señalización intracelular e interrelación de sistemas homeostáticos en patología cardiovascular Tabla 3 Células intervinientes en el proceso de fibrosis Células que intervienen en la fibrosis Células inflamatorias Células epiteliales Células fibrogénicas efectoras Células endoteliales Ejemplos Macrófagos, células T, etc. Fibrobastos, miofibroblastos, células de médula ósea, fibrocitos, etc. Tabla 4 Producen vasoconstricción, hipertrofia o fibrosis Noradrenalina Adrenalina 1 Acetilcolina 2 Angiotensina II Aldosterona Vasopresina Ocitocina Serotonina Leucotrieno C4 Urotensina Endotelina Factores de crecimiento 3 Tromboxanos 3 Producen vasodilatación y reducen la hipertrofia o fibrosis Adrenalina 1 Dopamina 1 Acetilcolina 2 Histamina Adenosina Bradicinina ANP-BNP Hipoxia – Hipercapnia Acidosis e hipertermia Aumento del K+ o Disminución del Ca2+ Oxido nítrico 3 Prostaglandinas 3 Existen mecanismos vasoactivos, proliferativos o profibróticos y otros que producen vasodilatación y evitan en daño estructural. 1: Dependiendo del receptor sobre el que actúen y dosis (ver Capítulo 1 Figura 3). 2: Sus efectos dependen de la liberación de ON del endotelio o bien de efectos directos sobre músculo liso. 3: Son liberados por el endotelio. pueden ser adaptativas en el corto plazo, pero que lleva a disfunción y daño orgánico en el mediano y largo plazo. Independientemente de las diversas noxas o mecanismos involucrados en la fibrosis, intervienen diferentes células (Tabla 3) y vías moleculares específicas como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-b), que ha sido reconocido recientemente como uno de los mayores mediadores en todos los tipos de fibrosis. Este, sintetizado y secretado por células inflamatorias y efectoras, es un potente estimulador de la síntesis de las proteínas de la matriz extracelular, provocadoras de fibrosis en forma autócrina y parácrina. En realidad el TGF-b es una superfamilia que implica múltiples cascadas de señalización. La complejidad del sistema de TGF-b se comprueba, a su vez, por sus interacciones con otros mediadores como integrinas y otros que actúan sobre las MAP y Rho kinasas EDITORIAL SCIENS 45

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