A Sánchez Toranzo, N Vicente // Farmacología. De la molécula al paciente. Neurotransmisión adrenérgica, colinérgica y farmacología clínica La acción de la AchE es hidrolizar de manera rápida la Ach a nivel sináptico. El sitio activo de la enzima presenta dos regiones, el sitio aniónico (residuo de glutamato) y el sitio esteárico (histidina-serina). En el sitio aniónico se une la colina (subunidad básica de la Ach) y en el esteárico el acetilo (subunidad ácida). El acetilo es transferido al grupo hidroxilo de la serina y de esta manera queda la molécula de enzima acetilada y la colina libre. Los fármacos que actúan inhibiendo las colinesterasas pueden ser reversibles (ésteres de carbamoílo) o irreversibles (órganofosforados), debido a que difieren en la tasa de decarbomoilación o defosforilación una vez conjugada la enzima. Clasificación Los agonistas indirectos se clasifican de la siguiente manera: - Agonistas indirectos reversibles: son ésteres de carbamoílo que interactúan con la AChE inhibiéndola de manera reversible (no covalente). A su vez, dependiendo del sitio de unión se dividen en: - Sustrato: interactúan con el sitio activo de la enzima. a - Amonio terciario (NH3) atraviesan BHE: fisostigmina (eserina), rivastigmina. Estos pueden tener, además de la acción anticolinesterásica, una acción directa sobre receptores muscarínicos en médula espinal y músculo esquelético. b - Amonio cuaternario (NH4), no atraviesan BHE: piridostigmina, neostigmina. - No sustrato: se unen a un sitio distinto al sitio activo a - Donepezilo, edrofonio y tetraetilamonio. - Agonistas indirectos irreversibles: la unión de los mismos con la AChE es de tipo covalente, la cual resulta irreversible. - Grupos alquílicos cortos: permite la regeneración en horas de la enzima a través de la pralidoxima (ecotiofato). - Grupos alquílicos complejos: sin regeneración de la enzima, necesita la resíntesis enzimática (malatión, paratión, sarín, tabún, fluorofosfato de diisopropilo (DFP)). Acetilcolinesterasa (AchE) La AchE se presenta en dos formas moleculares: 1. Homómeros simples de subunidades catalíticas que conforman oligómeros. 2. Heterómeros de subunidades catalíticas asociados a unidades estructurales y unidas entre sí por puentes disulfuro. Se localizan en la superficie de las membranas celulares y en las sinapsis o bien unidas a las fibras de colágeno que se encuentran en músculo estriado. La familia de las colinesterasas incluye a la butirilcolinesterasa que se encuentra en plasma y se sintetiza en el hígado, las hidrolasas que se localizan en el SNC y otras proteínas que no tienen actividad hidrolasa. La AchE de los mamíferos tiene una estructura tridimensional con un centro activo constituido por una tríada catalítica de serina203, histidina447 y glutamato334, que conforman un sistema de transferencia de cargas entre el grupo hidroxilo de la serina, el grupo imidazol de la histidina y el carboxilato del glutamato. Los anticolinesterásicos se unen a la serina del centro activo, los reversibles lo 28
V Rodríguez Rohwain, A Sánchez Toranzo // Farmacología de la neurotransmisión colinérgica FIGURA 5 Clasificación de los agonistas colinérgicos indirectos EDITORIAL SCIENS 29
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