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C3 - MC Brió - 11/2009

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La importancia de la dopamina en la cognición

LM Zieher -

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas FIGURA 6 Interacciones del sistema de recompensa cerebral Serotonina 5-HT Libera Hipotálamo Encefalina Receptor opioide Dopamina Área tegmental ventral (A10) GABA Inhibe Receptor GABA B Sustancia nigra (A9) Dopamina Amígdala Neuropeptidasas Hipocampo Receptores encefalinas Receptor DA2 Dopamina Receptor D2 Dopamina Receptor D2 CC Células CA1 Recompensa Receptor GABA Núcleo accumbens Inhibe Recompensa GABA Receptor GABA Locus ceruleus A6 Norepinefrina Libera Noradrenalina Receptor Células CA Recompensa En este esquema se muestra que la serotonina en el hipotálamo activa indirectamente los receptores opiáceos y causa la liberación de encefalinas en el ATV (A10). Las encefalinas inhiben en la SN (A9) el disparo de las neuronas gabaérgicas, cuya función es, a través de los receptores GABAérgicos B, inhibir y controlar la liberación de DA en el ATV que actuaría sobre el núcleo accumbens. Cuando la DA es liberada en el núcleo accumbens activa los receptores D2, sitio clave en la generación de la recompensa. Esta liberación también es controlada por las encefalinas que actúan a través del GABA. A su vez, la cantidad de encefalinas es regulada por las neuropeptidasas, que las metabolizan. La DA se libera también en la amígdala y, desde allí, estimula el hipocampo, donde las células CA y cluster cells estimulan los D2r. Una vía alternativa involucra la noradrenalina en el locus ceruleus (LC), cuyas fibras proyectan al hipocampo en un área de recompensa (reward). Cuando los receptores GABAA en el hipocampo son estimulados producen la liberación de NorA (24). Modificado de Blum K. Neuropsychiatric disease and treatment (2008) 4: 893-917. la infancia. Una de las hipótesis que vincula la DA con el ADHD deriva del modelo de la acción de los estimulantes. En esta, la hiperactividad y la impulsividad provienen de una baja actividad dopaminérgica tónica en el estriado ventral/núcleo accumbens, lo que conduce a una liberación fásica anormalmente alta de DA (21,22). La respuesta a las drogas estimulantes dependería del nivel de la DA tónica basal, lo que se relaciona con la gravedad del ADHD. A menor DA tónica mayor liberación fásica de DA y, por consiguiente, síntomas más graves. En modelos animales, la actividad basal 58

MC Brió // La importancia de la dopamina en la cognición depende del balance tónico/fásico, por lo que se puede predecir que los estimulantes producirán una disminución de la actividad cuando los animales presenten DA tónica baja/ DA fásica alta. Por otro lado, si el nivel de DA tónica es alto y el nivel de DA fásica bajo, los estimulantes podrían aumentar la respuesta fásica, de lo que se deduce que la actividad de las drogas estimulantes dependerá de la condición basal presente en el momento de la prueba. A su vez, se propone que la actividad tónica dopaminérgica está regulada por aferentes frontocorticales al núcleo accumbens, por lo que un déficit en la transmisión córticoestriatal es propuesto como factor etiológico en este trastorno. Por otro lado, el consenso en la literatura científica sugiere que las patologías que presentan conductas adictivas, impulsivas y/o compulsivas, están vinculadas con déficits en el sistema de recompensa e involucran los circuitos mesolímbicocorticales. En un reciente trabajo, Gonon cuestionó la veracidad de la teoría dopaminérgica de la recompensa (reward) que intenta explicar el ADHD y propone revisar lo que considera un paradigma que interfiere con el progreso en los conocimientos vinculados con la patología (23). Conclusiones El desarrollo del sistema DA a través de la evolución promovió, básicamente, la producción del movimiento y la respuesta emocional al placer. El sistema DA está presente en especies primitivas, como lagartijas o peces, que muestran capacidad de procesar información relevante y reaccionar a cambios del ambiente. Las funciones cognitivas en humanos se correlacionan con capacidades adaptativas de anticipación y acción, vinculadas con la extensión de las terminales DA, que inervan las áreas corticales con un gradiente rostrocaudal e incluyen áreas motoras y premotoras. Por último, es importante remarcar que la evolución de este sistema permitió el involucramiento progresivo de la corteza en el procesamiento de la información sensorial y de integración sensoriomotora, no observada en especies no primates. Desde el punto de vista de la ontogenia, la DA tiene un papel central en el neurodesarrollo, vinculado con el trofismo, la división, la migración y la diferenciación de las neuronas. En monos Rhesus se observa, al nacer, que la distribución de las terminales DA presentan un patrón típico, con un gradiente rostrocaudal. La inervación alcanza un nivel adulto dependiendo del área evaluada. En animales añosos, la declinación de la inervación DA en la CPF representa un 50% de la observada en animales jóvenes. Por consiguiente, la distribución de la inervación dopaminérgica permite la integración de aspectos de la conducta motores, límbicos y cognitivos. A su vez, las lesiones selectivas en las vías dopaminérgicas producen una disminución marcada en la adaptación de la conducta al contexto, alteración de la memoria de trabajo y de la atención. El deterioro de las funciones ejecutivas en estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson, cuando el proceso degenerativo se limita a las neuronas DA, conduce a pensar que la neurotransmisión DA resulta clave en el control de los procesos cognitivos. Asimismo, los síntomas negativos de la esquizofrenia se asocian con déficits en la motivación que involucran al sistema límbico, y con una disminución de la densidad de receptores D1 en la CPF. Por lo tanto, cambios en la actividad EDITORIAL SCIENS 59

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