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C3 - MC Brió - 11/2009

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La importancia de la dopamina en la cognición

LM Zieher -

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas gitud de sus proyecciones: a) grupo con proyecciones ultracortas ubicadas en la retina y en las células periglomerulares del bulbo olfatorio. b) grupo con proyecciones cortas que, a su vez, comprende tres subsistemas: 1) neuronas dopaminérgicas del núcleo arcuato del hipotálamo, 2) neuronas dopaminérgicas del hipotálamo posterior, zona incerta y del núcleo paraventricular del hipotálamo. Estas representan el sistema intradiencefálico dopaminérgico, 3) neuronas dopaminérgicas del tractus solitarius y de la sustancia gris periacueductal. c) grupo con proyecciones largas provenientes de la zona retrorubral, de la sustancia nigra y del área tegmental ventral. Estas proyectan a tres áreas cerebrales diferentes: 1) neoestriado o proyección nigroestriatal, 2) corteza límbica o proyección mesocortical, 3) estructuras límbicas adicionales: tubérculo olfatorio, área septal, núcleo accumbens y complejo amigdalino o proyección mesolímbica (1, 2). La relación de la DA con la enfermedad de Parkinson permitió vincular el neurotransmisor con la regulación del sistema motor en el estriado. Por otro lado, la DA fue implicada, a través de su acción sobre la vía mesolímbica, en los efectos de refuerzo de muchas drogas de abuso, lo que implicaría una función diferente en un circuito paralelo. La eficacia de los antagonistas dopaminérgicos en el tratamiento de síntomas psicóticos, como los delirios y las alucinaciones, confirma que la acción dopaminérgica puede ejercerse sobre elementos subjetivos en un proceso cognitivo aberrante. Las evidencias de la acción de la DA sobre el lóbulo frontal y sus funciones, como la memoria de trabajo, la ubican en una estrecha relación con la cognición y con variadas patologías donde ésta se ve involucrada (déficit de atención con hiperactividad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, etcétera) (1). A pesar de que los principales correlatos funcionales, como la función motriz, el refuerzo y la cognición tratan de explicarse a través de la acción de la DA sobre circuitos paralelos como el mesoestriatal, el mesolímbico y el mesocortical, respectivamente, es importante tener en cuenta que estas funciones están interrelacionadas. Evidencia experimental de la influencia de la dopamina en los procesos cognitivos Diversos experimentos fueron realizados con el objetivo de confirmar la hipótesis que vincula la neurotransmisión dopaminérgica con los procesos cognitivos. Algunos consistieron en lesionar las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas, involucrando las neuronas de los circuitos nigroestriatales y mesocorticolímbicos. Otros lesionaron las terminaciones nerviosas dopaminérgicas en el estriado, el núcleo accumbens y la CPF. En estos protocolos se utilizaron las drogas neurotóxicas 6-hidroxidopamina (6-OHDA) y la 1- Metil-4-fenil-1, 2, 3,6-Tetrahidropiridina (MPTP). Otro recurso utilizado fue el uso de tratamientos farmacológicos para activar o bloquear la transmisión dopaminérgica. Estos métodos permitieron analizar los efectos modulatorios de la neurotransmisión dopaminérgica en animales lesionados o intactos frente a conductas espontáneas o condicionadas. En modelos animales, el enlentecimiento 46

MC Brió // La importancia de la dopamina en la cognición de los movimientos es una de las consecuencias conductuales provocada por lesiones en el sistema DA nigroestriatal (neuronas mesencefálicas de la sustancia nigra dañadas bilateralmente). Estos síntomas bradiquinéticos se observan también en la enfermedad de Parkinson. Experimentalmente, estas características son notorias cuando se dañan las terminales dopaminérgicas luego de la infusión de 6-OHDA en la región dorsolateral del estriado o con la utilización de antagonistas DA. Por el contrario, agonistas DA producen una disminución del tiempo de reacción. Esta medida (tiempo de reacción) brinda información sobre la programación motriz y el aprestamiento (estar listo, preparado) en una prueba motriz voluntaria. Lesiones más extensas que involucran a todo el estriado, no solo incrementan el tiempo de reacción en una prueba motora, sino que también inducen un incremento de respuestas anticipatorias, como las que muestran los animales al liberar prematuramente el sostén de la palanca antes de que aparezca el estímulo visual. Se sugiere que el involucramiento de estas neuronas en la predicción de los eventos y en la evaluación del tiempo refuerza la idea de la colaboración de la DA en el planeamiento motor en el estriado. Por otro lado, las consecuencias conductuales de lesionar el sistema dopaminérgico mesocorticolímbico fueron estudiadas en modelos animales a partir de lesiones en el área tegmental ventral (ATV). Estas neuronas relacionadas con los procesos motivacionales podrían actuar como sensores de cambios internos o del entorno para adaptar la conducta. Los animales dañados muestran signos de hiperactividad locomotriz, incapacidad para enfocar un estímulo específico, dificultades para cambiar de una conducta a otra y en la actividad exploratoria del ambiente. Las áreas del SNC inervadas por las terminales DA lesionadas muestran déficits específicos. Por ejemplo, lesiones en las terminales DA en el área septal muestran deterioros en diferentes pruebas de memoria, lo que conduce a vincular a la DA con la regulación de la actividad septohipocampal. En el núcleo accumbens se observa hipoactividad y en la corteza prefrontal (CPF) aparecen síntomas de falta de inhibición motora, de orientación espacial, de organización temporal de las secuencias de la conducta y de deterioro en la interacción social. A su vez, el núcleo subtalámico (NST), ubicado en el cerebro medio, entre la zona incerta y el pedúnculo cerebral, fue propuesto como una estructura que controla las funciones de los ganglios basales y que influye tanto en la liberación de DA como en la actividad neuronal. Esta estructura recibe inputs dopaminérgicos de la sustancia nigra y se convierte en hiperactiva por la destrucción de las aferencias dopaminérgicas provenientes de la sustancia nigra pars compacta (SNc) en los parkinsonismos, lo que representa un blanco adecuado para el tratamiento quirúrgico del Parkinson. Diversas investigaciones sugieren que los déficits atencionales y motores que surgen de la alteración del NST están relacionados con su depleción dopaminérgica. El NST recibe aferencias GABAérgicas del globo pálido externo (GPe) y DA de la SNc, además de encefalina como cotransmisor, y proyecta fibras excitatorias glutamatérgicas al globo pálido (GP), por lo que el efecto neto de la estimulación de esta vía indirecta es la reducción de la actividad del EDITORIAL SCIENS 47

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