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C3 - MC Brió - 7/2010

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Depresión infantojuvenil: vínculos con la epigenética y con el neurodesarrollo

LM Zieher -

LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte I: Neurobiología y consideraciones diagnósticas grupo de investigadores patrocinados por Cold Spring Harbour Laboratory (CSHL) discutieron los aspectos epigenéticos de la función genómica y consensuaron una definición de epigénesis: “un rasgo epigenético es un fenotipo estable heredable que resulta de los cambios en un cromosoma sin alteraciones en la secuencia del ADN” (Berger et al., 2009). Otra manera de entender este concepto es pensarlo como un tipo de memoria celular o molecular que resulta en cambios estables en la expresión genética sin alteraciones en la secuencia del ADN en sí mismo (Jiang et al., 2008). Existe sólida evidencia de que la regulación epigenética está involucrada en la neurogénesis, la plasticidad neuronal, el aprendizaje y la memoria así como en trastornos tales como la depresión, la adicción a drogas de abuso, la esquizofrenia y los trastornos cognitivos (Tsankova, 2007). La adaptación al ambiente es uno de los mecanismos regulatorios más importantes en Biología y puede observarse tanto en organismos simples como complejos. Mientras que los organismos simples, ante cambios del entorno, aumentan su supervivencia a través de mutaciones; en los complejos, esta simple estrategia no es eficaz (Zieher, 2006; Guelman, 2006; Colvis, 2005). Una solución a esta dificultad sería actuar sobre la cromatina. La cromatina es un complejo formado por el ADN, las histonas y las proteínas no histonas en el núcleo de la célula. A través de mecanismos de remodelación la cromatina deja expuestos genes a la maquinaria transcripcional. En resumen, la cromatina existe en una forma condensada, inactiva, silenciada (heterocromatina) que no permite la transcripción de genes; y en otra forma activada, abierta (eucromatina), que conduce a la transcripción de genes individuales. Mecanismos epigenéticos que intervendrían en la depresión La persistencia del cuadro depresivo podría estar relacionado con adaptaciones lentas pero estables que incluirían la regulación epigenética (Tsankova, 2007). Para investigar estas adaptaciones, Tsankova y colaboradores utilizaron terapia electroconvulsiva (TEC) aguda o crónica para evaluar posibles modificaciones en las histonas en el hipocampo de ratas, región vinculada con la patofisiología de la depresión en humanos y en modelos animales (Tsankova, 2004). Observaron que la TEC en forma crónica produce una remodelación cromatínica, regula en más (up regulation) la expresión del BDNF y el CREB en el hipocampo, lo cual fue comprobado además con la utilización de fármacos antidepresivos en modelos animales (Tsankova, 2007). En otros modelos animales de depresión, el estrés social crónico altera la regulación del BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), e induce a la regulación en menos (down regulation) de dos variantes de BDNF, el BDNF III y el BDNF IV en el hipocampo. Estos cambios son revertidos por la utilización crónica de antidepresivos. Además, provoca incrementos prolongados en la dimetilación del H3-K27, una modificación represiva en los promotores de los transcriptos del BDNF regulados por disminución. Con la finalidad de avanzar en la comprensión de los mecanismos moleculares de la depresión y de la acción antidepresiva, Tsankova y colaboradores investigaron la remodelación cromatínica hipocampal en un modelo animal utilizando el paradigma de estrés social crónico. Este modelo, denominado social defeat stress, consistía en enfrentar al animal en forma repetida con pares agresivos generando, por consiguiente, estrés crónico y conductas evitativas en el animal estudiado. 94

MC Brió // Depresión infantojuvenil: vínculos con la epigenética y con el neurodesarrollo Los investigadores observaron varias modificaciones en el hipocampo, compatibles con remodelación cromatínica, que mostraban cambios en la expresión del gen que codifica el factor neurotrófico derivado del cerebro. El estrés social crónico provocado en este modelo produce la regulación en menos duradera de los transcriptos III y IV del BDNF e incrementa la metilación represiva de las histonas en sus correspondientes sitios promotores en el hipocampo. Por otro lado, la utilización crónica (pero no aguda) de imipramina, un antidepresivo tricíclico, revierte la regulación en menos e incrementa la acetilación de los promotores del BDNF, pero no la metilación de las histonas. La conclusión de los autores del trabajo es que el estrés crónico inducido por el paradigma utilizado provoca la dimetilación de la histona H3 (histona nucleosómica) en el residuo k27 del gen de BDNF, que persiste aunque el estrés haya finalizado, mientras que la regulación de la acetilación de la histona, la metilación del ADN y la expresión de HDAC5 (de-acetilasa) no se ven afectados. Esto conduce a la idea de que la represión del gen del BDNF es mediado, principalmente, por la metilación de las histonas. La administración crónica de imipramina induce hiperacetilación de H3 en el sitio promotor del BDNF, efecto mediado en parte por la regulación en menos en la expresión de HDAC5 (Tsankova et al., 2006). El papel que la remodelación de la cromatina ocupa en la patofisiología de las enfermedades mentales abre un fructífero camino a través del potencial terapéutico que podrían tener inhibidores de la metilación y de la deacetilación de las histonas. Lamb y colaboradores, en un estudio poblacional sobre 1.470, 1.839 y 2.023 jóvenes holandeses de 12, 14 y 16 años, respectivamente, trataron de explicar las influencias específicas de la genética y del entorno en patologías como la ansiedad y la depresión vinculándolas con la edad. La conclusión fue que a los 12 años el papel, tanto del ambiente como del riesgo genético, es importante en la aparición de la patología. Después de esa edad existe una disminución en la importancia de los factores ambientales mientras que los factores de riesgo genéticos siguen ejerciendo su influencia (Lamb et al., 2010). Presentación clínica La depresión se manifiesta a través de un amplio espectro de síntomas que van desde lo subsindromático a lo sindromático. El trastorno depresivo mayor en el niño o el adolescente se manifiesta por cambios en el humor (irritabilidad, humor depresivo) que deben persistir por lo menos 2 semanas, pérdida de interés o placer en las actividades al que se agregan síntomas como enuresis, ideación o intentos suicidas; aumento o disminución del apetito, del peso o del sueño; falta de concentración, de energía y sentimientos de culpa. Estas características deben representar un cambio con respecto al nivel previo de funcionamiento y no corresponder a otra patología psiquiátrica o médica. Básicamente, es el mismo cuadro clínico que se observa en los adultos más algunas características dependientes del estado madurativo del paciente. Los niños muestran mayor labilidad emocional, irritabilidad, baja tolerancia a la frustración, berrinches, quejas somáticas, aislamiento social y dificultades para expresar sus sentimientos de tristeza. Por otro lado, se observan menos síntomas melancólicos, delirios o intentos de suicidio que en los adultos. La depresión es una patología que puede presentarse en forma comórbida con otros EDITORIAL SCIENS 95

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