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C4 - F Inserra, C Castellaro - 6/2016

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Uso racional de diuréticos en el tratamiento de la hipertensión arterial

EM Ylarri //

EM Ylarri // Farmacología cardiovascular. De la molécula al paciente. Hipertensión arterial Definición clásica y mecanismos de acción Los diuréticos son drogas que inducen una mayor eliminación de orina. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la reabsorción activa de sodio (Na+) en los diferentes niveles de la nefrona, por lo cual, pasivamente y para mantener el equilibrio osmótico se elimina mayor cantidad de fluido y otros iones como el cloro (Cl-). Como ya referimos existen diferentes clases de diuréticos y su eficacia como diuréticos depende de la potencia en la mayor eliminación de Na+, variando de un 2% para los diuréticos “más débiles” como son los diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, triamtireno, espironolactona y eplerenona), hasta un 20% para los aquellos cuya acción natriurética es “más potente” como son los diuréticos de asa. Los diuréticos de tiazídicos pueden considerase, en su potencia natriurética, como intermedios. Sobre esta acción de regulación de un mecanismo fisiológico fundamental como es la necesaria reabsorción de sodio, se basa su acción antihipertensiva clásica de contracción de la volemia. Sobre un sistema hidráulico cerrado compuesto por una bomba impelente/expelente (corazón), un sistema de conducción (vasos sanguíneos) de un fluido conducido (sangre), la disminución de la volemia descarga ese circuito logrando que la presión arterial (PA) baje. La acción antihipertensiva clásica descripta para los diuréticos se basa entonces en la descompresión del sistema hidráulico. El descenso de la PA resultante es una consecuencia de la caída del volumen minuto cardiaco (VMC), que es uno de los dos componentes de la fórmula de PA. PA= VMC (o gasto cardiaco) x resistencia periférica Esta acción de los diuréticos junto a su gran efectividad, bajo costo y baja tasa de reacciones adversas, han convertido a estas drogas en las más utilizadas en el tratamiento de la HTA, e incluidas como una de las favoritas en las grandes guías de orientación terapéutica tanto en monoterapia, como en el uso asociado con otras drogas antihipertensivas más modernas. Siguiendo la lógica planteada para su efecto antihipertensivo, debería cumplirse que a una mayor acción diurética debería corresponderle una mayor acción antihipertensiva y sabemos que eso no es cierto. Los diuréticos tiazídicos de menor potencia diurética que los diuréticos de asa, tienen un mayor efecto antihipertensivo en el largo plazo y de hecho son los más utilizados. Sumado a esta evidencia, los experimentos clásicos de los años 60, donde la administración intravenosa de Dextran a pacientes hipertensos en tratamiento con tiazidas por más de 2 meses generó en ellos que, a pesar de la expansión de la volemia por el dextran, la PA no recuperara los valores iniciales pretratamiento. Desde esa época también sabemos que durante el tratamiento crónico con tiazidas, el efecto antihipertensivo sostenido está acompañado de una normalización del volumen plasmático y del gasto cardiaco. Entonces, ante la caída inicial de la volemia por acción de los diuréticos, se ponen en marcha mecanismos compensadores (activación del SRAA y del sistema nervioso simpático) que, por activación de los barorreceptores, resultan en el mediano plazo en la restauración de la volemia como consecuencia de un aumento en la reabsorción de agua y sal. Pero, aun así, los diuréticos y en particular las tiazidas mantienen un descenso sostenido de la presión arterial. 46

F Inserra, C Castellaro // Uso racional de diuréticos en el tratamiento de la hipertensión arterial Efecto de los diuréticos sobre la pared arterial Se ha demostrado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo los tiazida-simil, tienen un considerable efecto vasodilatador (Figura 1). Los mecanismos propuestos para la caída del tono vascular son la reducción de la reactividad vascular a la acción de las sustancias vasopresoras como angiotensina II, noradrenalina (acción sobre los receptores 1) y el tromboxano A2. En el reconocido trabajo de Pickkers y col, se comparó con placebo el efecto vasodilatador, por pletismografía venosa, de la infusión en arteria braquial de hidroclorotiazida (HCTZ), comprobándose la acción vasodilatadora directa de esta droga. En este trabajo se incluyeron pacientes con síndrome de Gitelman, es decir, pacientes con ausencia del cotransportador Na-Cl, que genera hipomagnesemia, hipocalciuria y alcalosis metabólica. En estos casos, el efecto vasodilatador (VD) de la infusión de HCTZ fue similar al que se puede ver en el resto de los pacientes estudiados. Los autores postularon entonces que el efecto VD sería por activación de los canales de K y no por inhibición del cotransportador. Esta acción resulta en una caída el calcio intracelular y la consiguiente vasorelajación. Reforzando dicha teoría, la inhibición de los canales de K lograda con TEA (tetraethylamonium) suprime este efecto VD. Sin embargo, este efecto supresor de los canales de K no se consigue con otra droga considerada tiazida-simil como la indapamida. La indapamida ejerce, en cambio, un potente efecto VD como consecuencia de la inhibición de los canales de calcio dependientes del voltaje. Esta es una acción propia y no reproducible por la HCTZ ni tampoco por otra droga tiazida-simil como la clortalidona (CTD). Asimismo, la indapamida parece aumentar los niveles de prostaglandinas vasodilatadoras de la pared vascular, en forma independiente. Las tiazidas favorecen la producción de Figura 1 Mecanismos de acción antihipertensiva de diuréticos. EDITORIAL SCIENS 47

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