LMZieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas culturas y áreas geográficas distintas. El costo financiero excede el de todo los cánceres y es la cuarta causa de incapacidad. El sufrimiento es importante y la muerte por suicidio ocurre en un 10% de los casos. Hace 40 años era la principal causa de hospitalización y la desinstitucionalización ha significado un aumento importante de esquizofrénicos presos o homeless. Presenta dos características centrales desde el punto de vista clínico: 1) los síntomas psicóticos positivos en uno de los polos o expresión de la enfermedad, como las alucinaciones, las ideaciones delirantes (delusions), la desorganización del pensamiento, los afectos incongruentes y las conductas extravagantes (predominan en la esquizofrenia Tipo I según la clasificación de T. J. Crow); y 2) los síntomas negativos, que incluyen la pérdida de las motivaciones e iniciativas, las experiencias emocionales limitadas o apagadas al igual que sus expresiones corporales, la retracción, la apatía, la alogia y la reducida capacidad hedónica (predominan en la esquizofrenia Tipo II, según la clasificación de T. J. Crow). Asimismo, se observan alteraciones cognitivas en la mayoría de los casos, que involucran deficiencias en un amplio rango de tareas vinculadas con el procesamiento de información, estas alteraciones generalmente preceden a la psicosis y son marcadores tempranos de susceptibilidad a la enfermedad. Además es frecuente la depresión, la ansiedad, la hostilidad y la tendencia a la desesperanza. Cinco épocas a lo largo de la vida definen el cuadro clínico: 1) Aparecen trastornos luego del nacimiento, como alteraciones motoras y emocionales sutiles. 2) Durante la infancia tardía y la adolescencia aparecen trastornos cognitivos en las pruebas de atención, memoria, función ejecutiva y procesamiento de información. En esta época también se manifiestan síntomas negativos que, al igual que los cognitivos, tienden a ser muy duraderos. 3) La iniciación de la psicosis ocurre generalmente entre los 17 y los 27 años en los hombres y entre los 20 y los 37 años en las mujeres. 4) Al finalizar el primer episodio psicótico el curso de la enfermedad varía con remisiones totales o parciales que se presentan con intervalos variables. 5) Durante las épocas tardías de la vida, algunos pacientes mejoran, muchos permanecen estables con síntomas continuos, mientras que otros experimentan una rápida declinación cognitiva. Patofisiología Hace más de cuarenta años se formuló la hipótesis hiperdopaminérgica que tuvo un curso fluctuante hasta obtener, recientemente, la primera validación directa (figuras 1, 2 y 3). Los pacientes esquizofrénicos liberan más dopamina en la unión sináptica en respuesta a la estimulación por anfetamina que los pacientes no esquizofrénicos y este incremento se acompaña de un FIGURA 1 Circuitos córtico-estrio-tálamo-corticales Corteza Complejo pálido estriatal SN ATV SN: sustancia nigra. ATV: área tegmental ventral. Conducta Tálamo Aferentes sensoriales 64
LMZieher // Aspectos neurobiológicos de la esquizofrenia empeoramiento de la sintomatología psicótica positiva. Estos cambios ocurren en regiones específicas y es muy probable una explicación hipodopaminérgica para los síntomas negativos, particularmente en la corteza prefrontal. Esto ha sido sustentado por los síntomas de tipo negativo que se presentaron en un número significativo de pacientes obesos tratados con ecopipam (un antagonista específico de receptores D 1 ) en un ensayo clínico controlado que debió ser suspendido. En el protocolo (doble ciego) se detectaron problemas psiquiátricos, entre otros, depresión, ansiedad, ataques de pánico, nerviosismo y pensamientos suicidas. En un análisis intermedio se comprobó que la mayoría de estos pacientes estaban tomando ecopipam por lo que se decidió la suspensión del protocolo y la supresión gradual de la medicación. En los controles posteriores a la suspensión, se evaluaron, en especial, síntomas como: - tristeza - depresión - devaluación - desamparo FIGURA 2 Neurotransmisores involucrados en el circuito Corteza Glu Complejo pálido estriatal GABA Tálamo - desesperanza - ansiedad - pensamientos suicidas - sentimientos de pánico. Esto conforma evidencia clínica en apoyo de lo postulado por Goldman-Rakic respecto del rol de la down regulation de receptores D 1 en la corteza prefrontal (CPF) en la patofisiología de la sintomatología negativa y de los déficits cognitivos en la esquizofrenia. Estudios genéticos han mostrado que ciertos alelos del gen de la enzima COMT (catecol-O-metiltransferesa) se detectan en familias con alta incidencia de esquizofrenia. Estas isoformas COMT (Val-COMT) resultan en una menor concentración de DA en la corteza prefrontal con déficits en los test neurofisiológicos de memoria de trabajo e ineficiente activación (evaluado por Resonancia Magnética Funcional –fRMI-) de la corteza prefrontal durante la administración del test. Dada la escasez del transportador de DA (DAT) en esta región del cerebro, la COMT resulta el principal mecanismo de inactivación de la amina en la región (junto al transportador de NA o NET, que también FIGURA 3 Funcionamiento del circuito en estados de hiperdopaminergia Corteza Igual estimulación Apertura del filtro talámico DA Complejo pálido estriatal Tálamo SN ATV Glu: glutamato. DA: dopamina. GABA: ácido g-aminobutírico. SN: sustancia nigra. ATV: área tegmental ventral. Conducta Aferentes sensoriales Mayor inhibición SN ATV SN: sustancia nigra. ATV: área tegmental ventral. Conducta inapropiada Aferentes sensoriales EDITORIAL SCIENS 65
