LMZieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticas ción en monos. Al no haber cambios en la expresión génica de las tres proteínas que conforman el complejo trimérico que se ensambla al momento de la fusión-exocitosis, las evidencias obtenidas de estos estudios marcan que la alteración ocurriría en la expresión de proteínas reguladoras de la mecánica de la secreción de neurotransmisores, y las más afectadas son la bomba de protones de 42 kDA, una ATPasa involucrada en el almacenamiento vesicular; el NSF o factor citosólico que permite el ensamble del complejo trimérico; y la sinapsina 2, que interviene en la formación de un pool de depósito que fija las vesículas sinápticas a proteínas del citoesqueleto (tubulina) y cuya solubilización por gelsolina luego del ingreso de Ca 2+ libera a la vesícula sináptica para permitir su acceso a la zona activa de la sinapsis. La expresión del regulador de la señalización por proteínas G, el RGS4, se encontró reducida en todos menos uno de los individuos esquizofrénicos. En el cerebro, el RGS4 es uno de los 20 miembros de una familia de proteínas activadoras de GTPasa que reducen la duración de la respuesta de las neuronas postsinápticas luego de la liberación de los neurotransmisores que se unen a receptores acoplados a proteínas G que incluyen el metabotrópico glutamatérgico, el 5HT 2 y el D 2 (De Vries, 2000). El análisis por microarrays reveló una significativa disminución (50-84%) en los niveles de expresión en 10 de los sujetos examinados, se encontró además en las cortezas motoras y visual de los mismos sujetos. La deficiencia de esta proteína, junto con la alteración de la liberación presináptica de los neurotransmisores, se correlaciona con la regulación de proteínas Gi/Gq acopladas a los receptores blanco (target) de los antipsicóticos típicos y atípicos. La proteína RGS4 mapea en la región cromosómica 1q 21-22, un locus vinculado con alta susceptibilidad con la esquizofrenia. De los 71 genes representados con sondas de microarrays en la región citogenética 1q22 sólo los niveles de RGS4 se encuentran significativamente alterados. Esta región se encontró vinculada con la esquizofrenia en pedigrees canadienses con un LOD score de 6.50, el más alto encontrado en los estudios de linkage en esquizofrenia. Los resultados concuerdan con el concepto de que la esquizofrenia presenta déficits presinápticos multigénicos como los 22q11-13, 17q21, 1q21-3, 3p24-26, 5q12-q13, todos los cuales contienen genes que codifican para proteínas presinápticas. Así, las deleciones en la región 21q11-12 codifican para numerosos genes relacionados con la sinapsis en un grado de prevalencia que en la esquizofrenia es 25 veces mayor a la de la población general (Murphy, 1999). Un LOD score de 5.0 en el cromosoma 17q21 codifica, entre otros, los genes del NSF y la ATPasa vesicular y se relaciona con el desarrollo de síntomas de tipo esquizofrénico y con patología de ovillos neurofibrilares. Neurodesarrollo y esquizofrenia ¿Cómo se vinculan los cambios en la expresión génica con el curso temporal del neurodesarrollo en la esquizofrenia? El período crítico de sinaptogénesis y poda (pruning) se extiende (Figuras 5 y 6) desde antes del nacimiento y durante toda la adolescencia en la corteza cerebral de los primates. Los factores epigenéticos pueden influir tanto en la expresión génica de componentes PSYN como en la subsecuente función neuronal. Las alteraciones 68
LMZieher // Aspectos neurobiológicos de la esquizofrenia FIGURA 5 Desarrollo de la conectividad sináptica en una neurona piramidal de la corteza Pre-pruning (normal) Pre-pruning (esquizofrenia) Umbral de la enfermedad Antes del proceso de poda, tanto el normal como el esquizofrénico, se activan por encima del umbral de la enfermedad. Modificado de Mirnics K. Analysis of complex brain disorders with gene expression microarrays: schizophrenia as disease of the synapse. Trends Neurosci 2001;24(8):479-86. de la eficacia sináptica impactan en la organización y en el refinamiento de los circuitos en las fases del desarrollo sináptico que son dependientes de expectativas de experiencias o de su ejecución. La fase 4 del desarrollo sináptico es un período en que el número de sinapsis es estable y se extiende desde la niñez hasta la pubertad (Burgeois, 2001). En este período la reorganización ocurre a través del balance entre las sinapsis que se encuentran “en espinas” versus las que se encuentran en los “troncos dendríticos” (shafts), sin cambio en el número total de sinapsis. La fase 5 se inicia en la pubertad de los humanos y primates, y corresponde al período de pruning en que se eliminan normalmente del 30 al 40% de las sinapsis llevando a un estado complementario estable (adulto). La desregulación de la expresión génica de PSYN conduce a una alteración de circuitos neurales específicos durante la adolescencia y la pubertad, lo que genera mecanismos mal adaptados para la estabilización sináptica y la función de los circuitos. Ciertos circuitos resultarían más afectados que otros dependiendo de la susceptibilidad genética y de factores epigenéticos, como la extirpación ocular en monos que lleva a un cambio significativo en la tasa y el tipo de neuronas que se pierden, con un número de sinapsis en el neuropilo relativamente “normal” (Bourgeois, 2001). EDITORIAL SCIENS 69
