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C5 - C Carino, A Sánchez Toranzo - 7/2018

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A

A Sánchez Toranzo, N Vicente // Farmacología. De la molécula al paciente. Neurotransmisión adrenérgica, colinérgica y farmacología clínica Biofármacos y proteínas de segunda generación: estos se obtienen a través de las técnicas de ingeniería genética, primero se altera el gen de forma deliberada antes de su transfección para que la estructura de la proteína expresada se modifique, o se realizan algunas alteraciones en el producto final purificado. Las razones de estos cambios suelen ser mejorar algunos aspectos del perfil de actividad de las proteínas. Las insulinas recombinantes humanas diseñadas para tener un comienzo de acción más rápido o mayor duración de acción, fueron los primeros fármacos de este tipo que se comercializaron. Figura 5 Ejemplos de medicamentos biológicos de segunda generación Tipo de cambio Proteína Indicación Razón del cambio Alteraciones de la secuencia de aminoácidos - Insulina - Análogos del activador tisular del plasminógeno Diabetes Trombolisis - Hormona de acción más rápida - V1/2 circulante más prolongada - Análogos del interferón Antivírico - Mejor acción antivírica - Análogos de factor VIII Hemofilia - Molécula más pequeña, mejor actividad - Proteína de fusión toxina diftérica - interleucina 2 Linfoma de célula T - Dirige la toxina a las células apropiadas - Proteína de fusión entre el receptor del factor de necrosis tumoral y fracción de la inmunoglobulina G humana Enfermedad reumatoide - Prolonga la V1/2 Alteración de los residuos de hidratos de carbono - Enzima glucocerebrosidasa - Análogos de la eritropoyetina Enfermedad de Gaucher Anemia - Estimula la captación de la enzima por los fagocitos - Prolonga la V1/2 - Interferón Hepatitis C Prolonga la V1/2 Unión covalente de polietilenglicol - Hormona de crecimiento humana Acromegalia Prolonga la V1/2 V1/2: vida media Rang y Dale Farmacología. 2012. Capítulo 59 “Biofármacos y Terapia Génica”. Séptima Edición. Elsevier España 715 -720. 114

C Carino, A Sánchez Toranzo // Medicamentos biológicos Primera generación - Suelen ser copias directas de hormonas humanas y otras proteínas sin modificar en un sistema de expresión adecuado (una línea celular que produce la proteína con buen rendimiento). - Cultivo y purificación de la proteína recombinante. - Utilización como fármaco. Segunda generación Se fabrican mediante técnicas de ingeniería genética. - Se altera el gen de manera deliberada para que la estructura de la proteína a sintetizar resulte modificada. - Transfección del gen humano modificado a un sistema de expresión adecuado. - Cultivo y purificación. - Alteraciones del producto final modificado. Problemas relacionados en la elaboración de proteínas recombinantes Elección del sistema de expresión Existen varios tipos de problemas en relación con la fabricación de cualquier tipo de proteína recombinante. Uno de estos problemas es la elección del sistema de expresión. La expresión en sistemas bacterianos posee diversas desventajas, por ejemplo, muchos de ellos contienen endotoxinas bacterianas, que se deben eliminar de forma escrupulosa antes de administrar los compuestos a los pacientes. Las células bacterianas no realizan el mismo tipo de procesamiento postraducción que las células de los mamíferos, por ejemplo la glucosilación. Esto podría plantear problemas si la acción de la proteína dependiera en gran medida de esta modificación. Para evitarlos, se emplean las células de mamíferos como sistema de expresión, por ejemplo, células de ovario de hámster chino (CHO), aunque en este caso se encuentran inconvenientes en el rendimiento de la producción del producto/proteína, pues, las células procariotas (bacterias) permiten una producción de proteínas más rápida debido a que se supone que una sola bacteria se divide cada 20 minutos. Las células eucariotas de mamíferos, tales como aquellas del ovario de hámster chino (CHO), crecen de manera más lenta y, por lo tanto, toman considerablemente más tiempo en producir una cantidad similar del medicamento biológico o biofármaco. Consecuentemente la secuencia de aminoácidos de la proteína resultante en ambos vectores de expresión es la misma, pero es necesario tener en cuenta que las bacterias no pueden glicosilar proteínas mientras que las células de mamíferos sí. Si la glicosilación es esencial para que las proteínas sean activas la importancia de elegir el proceso de producción se magnifica. Para la viabilidad terapéutica de los medicamentos biológicos recombinantes, especialmente en términos de seguridad, la formulación del producto final determinará la estabilidad, la conformación y, por consiguiente, la actividad biológica. EDITORIAL SCIENS 115

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